Адуцил (Цилостазол) · Таблетки 100 Миллиграмм
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол представляет собой ингибитор ФДЭ III с антитромбоцитарной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозировке 150 мг два раза в сутки в течение 5 дней не приводило к увеличению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Одновременное применение в течение короткого времени (до 4-х дней) АСК с цилостазолом приводило к 23-25%-ному увеличению ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с АСК, применяемой в качестве монотерапии.
У пациентов, принимавших цилостазол и АСК, не наблюдалось никаких очевидных признаков увеличения частоты геморрагических нежелательных явлений по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрел и другие антиагрегантные средства
Одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не влияло на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). У всех здоровых участников исследования наблюдалось удлинение времени кровотечения при приеме клопидогрела в качестве монотерапии, и его прием одновременно с цилостазолом не оказывал значительного дополнительного влияния на время кровотечения.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных / антикоагулянтных средства.
Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.
Пероральные антикоагулянты типа варфарина
В клиническом исследовании при однократном приеме цилостазол не подавлял метаболизм варфарина и не влиял на параметры свертываемости крови (ПВ, аЧТВ, продолжительность кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности возникновения кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства.
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (CYP)
Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами системы цитохрома CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени CYP1A2. Дигидро-метаболит, который ингибирует агрегацию тромбоцитов в 4-7 раз активнее, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP3A4. 4`-транс-гидроксиметаболит, в 5 раз менее активный, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP2C19.
Поэтому препараты, ингибирующие активность CYP3A4 (например, некоторые макролиды, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) повышают общую фармакологическую активность и потенциально могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Таким образом, рекомендуемая доза для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, составляет 50 мг два раза в сутки.
Прием цилостазола с эритромицином (ингибитором CYP3A4) приводил к увеличению значения AUC цилостазола на 72%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 6% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 119%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при совместном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось снижением AUC дигидро-метаболита на 15% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 87%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).
Применение цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 4% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 43%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.
Однократный прием 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитором кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с чем, корректировка дозы не требуется. Тем не менее, употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.
Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 68% и снижением AUC 4`транс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.
Субстраты ферментов цитохрома Р-450
Цилостазол на 70% увеличивал AUC ловастатина (чувствительного субстрата CYP3A4) и его β-гидроксикислоты.
Цилостазол рекомендуется применять с осторожностью при одновременном приеме с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цисаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения цилостазола со статинами, метаболизируемыми ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.
Индукторы ферментов цитохрома Р-450
Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Существует теоретическая возможность изменения антиагрегантного эффекта, который следует тщательно контролировать при одновременном приеме цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.
Табакокурение (которое индуцирует активность фермента CYP1A2) приводило к снижению концентрации цилостазола в плазме на 18%.
Другие потенциальные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, в виду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022949 от 08.09.2021.