Апиксабан NOBEL® (Апиксабан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 Миллиграмм
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременный прием апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводил к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.
Не рекомендуется применение Апиксабан NOBEL® у пациентов, получающих одновременно системное применение сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp, таких как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
Предполагается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени увеличивать концентрацию апиксабана в плазме. Не требуется коррекция дозы апиксабана при его совместном применении с другими препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения Cmax в 1,3 раза. Напроксен (однократная доза 500 мг), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и Cmax в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно.
Индукторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, вызывало снижение средних значений AUC и Cmax апиксабана на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекция его дозы не требуется, однако у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики
рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА следует применять с осторожностью.
Апиксабан не рекомендуется применять для терапии ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВП
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано, кроме определенных случаев смены терапии антикоагулянтом, применения НФГ в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий.
После одновременного приема эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa.
При приеме апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки не отмечалось фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий.
Апиксабан, применяемый совместно с клопидогрелом (75 мг один раз в день) или с комбинацией клопидогреля 75 мг и АСК 162 мг один раз в день, или с прасугрелом (60 мг с последующим приемом 10 мг один раз в день) в исследованиях фазы I не показал значимого увеличения основного времени кровотечения или дальнейшее ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с введением антитромбоцитарных агентов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана.
Применение ингибитора P-gp напроксена (500 мг) привело к увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.
Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Апиксабан NOBEL® следует осторожно применять вместе с СИОЗС/СИОЗСН, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), АСК и/или P2Y12 ингибиторами, так как эти лекарственные средства обычно
увеличивают риск кровотечения.
Опыт совместного применения препарата с другими ингибиторами
агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими агентами ограничен. Так как такие агенты повышают риск кровотечения, совместное применение этих препаратов с Апиксабан NOBEL® не рекомендуется.
Другая сопутствующая терапия
При одновременном приеме апиксабана с атенололом или фамотидином не отмечалось каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение апиксабана в дозе 10 мг с атенололом в дозе 100 мг не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику апиксабана. После приема двух препаратов вместе средние значения AUC и Cmax для апиксабана были на 15 % и 18 % ниже, чем при приеме только апиксабана. Одновременный прием апиксабана в дозе 10 мг и фамотидина в дозе 40 мг не оказывал эффекта на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты
В исследованиях апиксабана in vitro не было выявлено ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 (50%-ый коэффициент ингибиции) > 45 мкМ) и был обнаружен слабый ингибирующий эффект в отношении активности CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкМ. Поэтому ожидается, что апиксабан не будет изменять метаболический клиренс совместно применяемых лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp.
В исследованиях, проведенных на здоровых людях, как описано ниже, апиксабан не оказал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
При совместном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, значения AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp.
Напроксен
Совместный прием однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг), часто применяемого НПВП, не оказывал никакого эффекта на значения AUC или Cmax напроксена.
Атенолол
Совместный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг), часто применяемого бета-блокатора, не вызывал изменения фармакокинетики атенолола.
Активированный уголь
Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.
Специальные предупреждения
Следует соблюдать особую осторожность при применении Апиксабан NOBEL® при заболевании «антифосфолипидным синдромом» (заболевание иммунной системы, при котором повышается риск образования кровяных тромбов).
При необходимости проведения операции или процедуры, которые могут вызвать кровотечение, необходима консультация врача.
Применение в педиатрии
Апиксабан NOBEL® не рекомендуется принимать детям и подросткам до 18 лет.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025514 от 28.12.2021.