Аторвастатин-санто® (Аторвастатин) · Таблетки, покрытые оболочкой 40 Миллиграмм
Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на аторвастатин
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом к транспортным белкам, например, к ферменту-переносчику 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат переносчиков оттока P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме и повышению риска развития миопатии. Риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.
Ингибиторы CYP3A4
Применение сильных ингибиторов CYP3A4 приводит к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и информацию ниже). Следует избегать, если это возможно одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых при лечении вирусного гепатита С (например, элбасвир/гразопревир), и ингибиторов ВИЧ- протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случаях, когда совместное применение данных препаратов и аторвастатина неизбежно, рекомендуется применять более низкие начальные и более низкие максимальные дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациента.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме (см. таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при совместном применении эритромицина и статинов. Исследования взаимодействие амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил являются ингибиторами CYP3A4, поэтому одновременное применение с аторвастатином может привести к усилению воздействия аторвастатина. Поэтому при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует применять более низкую максимальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующий клинический мониторинг пациента. После начала применения или коррекции дозы ингибитора рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 3А (например, эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование переносчика захвата гепатоцитами OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку отсроченное введение аторвастатина после приема рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и, если нельзя избежать одновременного применения, пациентов следует тщательно контролировать на предмет эффективности.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков могут повышать системное воздействие аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в утилизации аторвастатина, т.е. OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системного воздействия аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования переносчиков захвата печени на воздействие аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).
Использование аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином.
Гемфиброзил/фибровой кислоты
При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск этих явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения нельзя избежать, то для достижения терапевтического эффекта следует применять минимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующее наблюдение за пациентами.
Эзетимиб
При монотерапии эзетимибом отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Таким образом, риск развития данных заболеваний может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.
Колестипол
При совместном применении с колестиполом отмечалось снижение концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме были ниже (отношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако липидный эффект был более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении каждого из препаратов по отдельности.
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты для системного применения со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или обоих видов) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, принимающих эти препараты совместно.
Если необходимо применение препаратов фузидовой кислоты, лечение аторвастатином следует прекратить на время лечения фузидовой кислотой.
Колхицин
Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина с колхицином.
Даптомицин
Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.
Влияние аторвастатина на одновременно принимаемые лекарственные средства
Дигоксин
При совместном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг отмечено незначительное увеличение концентрации дигоксина Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
Оральные контрацептивы
При совместном применении препарата аторвастатина с оральными контрацептивами наблюдалось увеличение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном приеме аторвастатина в дозе 80 мг в день с варфарином в течение первых 4 дней приема наблюдалось незначительное снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунд), которое возвращалось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного воздействия отмечались крайне редко. Однако протромбиновое время следует определять перед началом приема аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто во время ранней стадии терапии, с целью подтверждения отсутствия значительных изменений данного показателя. После подтверждения стабилизации протромбинового времени его можно контролировать с интервалами, принятыми при лечении кумариновых антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или его отменены, ту же процедуру следует повторить. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечалось.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Вышеупомянутые взаимодействия для взрослых следует принимать во внимание применительно к педиатрической популяции.
Таблица 1. Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
Аторвастатин
Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования
Доза (мг)
Соотношение AUC&
Клинические рекомендации
Глекапревир 400 мг 1 раз в день/Пибрентасвир 120 мг 1 раз в день, 7 дней
10 мг 1 раз в день в течение 7 дней
8.3
Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано.
Типранавир 500 мг два раза в день/ритонавир 200 мг два раза в день, 8 дней (с 14 по 21)
40 мг в 1 день, 10 мг в течение 20 дней
9.4
В случаях, когда необходим одновременный прием с аторвастатином, не превышайте 10 мг аторвастатина в день. Рекомендуется клинический мониторинг таких пациентов.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней
20 мг, однократно
7.9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза
10 мг 1 раз в день в течение 28 дней
8.7
Лопинавир 400 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 14 дней
20 мг 1 раз в день в течение 4 дней
5.9
В случаях, когда необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозах ататорвастатина, превышающих 20 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.
Кларитромицин 500 мг два раза в день, 9 дней
80 мг 1 раз в день в течение 8 дней
4.5
Саквинавир 400 мг два раза в день/ритонавир (300 мг два раза в день с 5 по 7 день, с увеличением до 400 мг два раза в день на 8 день), дни 4–18, через 30 минут после приема аторвастатина
40 мг 1 раз в день в течение 4 дней
3.9
В случаях, когда необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозах ататорвастатина, превышающих 40 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.
Дарунавир 300 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 9 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
3.4
Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 4 дня
40 мг, однократно
3.3
Фосампренавир 700 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
2.5
Фосампренавир 1400 мг два раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
2.3
Элбасвир 50 мг 1 раз в день/гразопревир 200 мг 1 раз в день, 13 дней
10 мг, однократно
1.95
Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.
Летермовир 480 мг 1 раз в день, 10 дней
20 мг, однократно
3.29
Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир.
Нелфинавир 1250 мг два раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 28 дней
1.74
Нет специфических рекомендаций
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в день*
40 мг, однократно
1,37
Не рекомендуется одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в день, 28 дней
40 мг, однократно
1,51
После начала лечения или после корректировки дозы дилтиазема рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов.
Эритромицин 500 мг четыре раза в день, 7 дней
10 мг, однократно
1.33
Рекомендуется снизить максимальную дозу и провести клинический мониторинг таких пациентов.
Амлодипин 10 мг, однократная доза
80 мг, однократно
1.18
Нет специфических рекомендаций
Циметидин 300 мг четыре раза в день, 2 недели
10 мг 1 раз в день в течение 2 недель
1.00
Нет специфических рекомендаций
Колестипол 10 г два раза в день, 24 недели
40 мг 1 раз в день в течение 8 недель
0.74**
Нет специфических рекомендаций
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 30 мл 4 раза в день, 17 дней
10 мг 1 раз в день в течение 15 дней
0.66
Нет специфических рекомендаций
Эфавиренз 600 мг 1 раз в день, 14 дней
10 мг в течение 3 дней
0.59
Нет специфических рекомендаций
Рифампин 600 мг 1 раз в день, 7 дней (при совместном применении)
40 мг, однократно
1.12
Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется одновременный прием аторвастатина с рифампицином под клиническим контролем.
Рифампин 600 мг 1 раз в день, 5 дней (дозы разделены)
40 мг, однократно
0.20
Гемфиброзил 600 мг два раза в день, 7 дней
40 мг, однократно
1.35
Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в день, 7 дней
40 мг, однократно
1.03
Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов.
Боцепревир 800 мг три раза в день, 7 дней
40 мг, однократно
2.3
Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с Боцепревиром.
&Представляет соотношение курсов лечения (совместное применение препарата с аторвастатином и монотерапия аторвастатином).
# Клиническую значимость см. в разделах «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».
* Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4. Прием одного стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также привел к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидрокси-метаболита. Большое количество грейпфрутового сока/(более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных (аторвастатин и метаболиты) ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в 1,3 раза.
** Соотношение основано на одной пробе, взятой через 8–16 часов после дозы.
ОД = один раз в день; SD = однократная доза; BID = два раза в день; TID = три раза в день; QID = четыре раза в день.
Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств
Лекарственное средство, принимаемое одновременно
Аторвастатин и режим дозирования
Лекарственное средство/Доза (мг)
Соотношение AUC&
Клинические рекомендации#
80 мг 1 раз в день в течение 10 дней
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в день, 20 дней
1.15
Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
40 мг 1 раз в день в течение 22 дней
Оральный контрацептив 1 раз/сут, 2 месяца
- норэтиндрон 1 мг
-этинилэстрадиол 35 мкг
1.28
1.19
Нет специфических рекомендаций
80 мг 1 раз в день в течение 15 дней
*Феназон, 600 мг однократно
1.03
Нет специфических рекомендаций
10 мг, однократно
Типранавир 500 мг два раза в день/ритонавир 200 мг два раза в день, 7 дней
1.08
Нет специфических рекомендаций
10 мг, 1 раз в день в течение 4 дней
Фосампренавир 1400 мг два раза в день, 14 дней
0.73
Нет специфических рекомендаций
10 мг, 1 раз в день в течение 4 дней
Фосампренавир 700 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 14 дней
0.99
Нет специфических рекомендаций
& Представляет соотношение курсов лечения (совместное применение препарата с аторвастатином и монотерапия аторвастатином).
* Совместное применение нескольких доз аторвастатина и феназона показало незначительный эффект или его отсутствие на клиренс феназона.
Специальные предупреждения
Вспомогательные вещества
АТОРВАСТАТИН-САНТО® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Женщины детородноговозраста
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом АТОРВАСТАТИН-САНТО® следует использовать соответствующие меры контрацепции
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024678 от 08.08.2020.