Бартизар® (Бортезомиб) · Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 Миллиграмм
Монотерапия
Бартизар® вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к).
Рекомендуемая доза препарата Бартизар®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бартизар®. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бартизар®. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.
Коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бартизар®
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар®, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатии*
Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции
Доза и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)**
Снизить дозу до 1.0 мг/м2
или изменить режим введения препарата Бартизар® на 1.3 мг/м2 1 раз в неделю
2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)***
Приостановить применение препарата Бартизар® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю
4-я степень (последствия, представляющие угрозу для жизни; показания для срочного вмешательства) и/или тяжелая вегетативная нейропатия
Прекратить применение препарата Бартизар®
* - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).
** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;
*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Бартизар® в виде 1-часовой в/в инфузии, введенной после инъекции препарата Бартизар®.
Если у пациента не наблюдается прогрессирование заболевания, и он хорошо переносит лечение, можно провести до 8-ми циклов комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.
Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Бартизар®.
Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4-х циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4-х дополнительных циклов.
Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.
Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бартизар® вводят в/в струйно в течение 3-5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бартизар®.
Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
Бартизар 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Бартизар
1.3 мг/м2
день
1
-
-
день
4
день
8
день
11
период
отдыха
день
22
день
25
день
29
день
32
период
отдыха
мелфалан
9 мг/м2 +
преднизон
60 мг/м2
день
1
день
2
день
3
день
4
--
--
период отдыха
--
--
--
--
период отдыха
Бартизар 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Бартизар
1.3 мг/м2
день
1
-
-
-
день
8
период
отдыха
день
22
день
29
период
отдыха
мелфалан
9 мг/м2 +
преднизон
60 мг/м2
день
1
день
2
день
3
день
4
--
период отдыха
--
--
период отдыха
Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 х 109/л,
- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1,0 х 109/л,
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бартизар® в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
- длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 %
- содержание тромбоцитов ≤ 30000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1)
Отложить введение препарата Бартизар®
- несколько отсрочек введения препарата Бартизар® в одном цикле (≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю)
Дозу препарата Бартизар® снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени
Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар® для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бартизар®.
Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.
Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Бартизар® у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток
Циклы 1-4
Неделя
1
2
3
Бартизар® 1.3 мг/м2
день 1, 4
день 8, 11
период отдыха
Дексаметазон 40 мг
день 1, 2, 3, 4
день 8, 9, 10, 11
-
Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Бартизар® в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар® для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Рекомендуемая доза препарата Бартизар® 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем в/в инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бартизар®, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бартизар®. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бартизар® путем в/в инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бартизар®.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения:
содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл
количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки
концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4.96 ммоль/л)
негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.
Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность
- нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000 клеток/мкл
Терапия препаратом Бартизар® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АСН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл
- если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить
- если токсичность разрешается до показателей: АСН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл, то доза препарата Бартизар® должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2)
- содержание тромбоцитов < 25000 клеток/мкл или АСН < 750 клеток/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1)
Отложить введение препарата Бартизар®
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени
Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1
Кроме того, если препарат Бартизар® применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
Особые группы пациентов
Применение у пожилых пациентов
Нет доказательств того, что для пациентов старше 65 лет есть необходимость корректировки дозы.
Исследований по использованию препарата Бартизар у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют.
В исследовании, проведенном у ранее не принимавших лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, 42.9% и 10.4% пациентов, подвергшихся лечению бортезомибом, были в возрасте 65-74 года и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP так и R-CHOP, переносились хуже.
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар® следует вводить после проведения процедуры диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 6).
Таблица 6. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени
Степень тяжести нарушений функции печени
Концентрация билирубина
Активность ACT*
Изменение начальной дозы
Легкая
≤ 1.0хВГН**
> ВГН
Не требуется
> 1.0-1.5хВГН
Любая
Не требуется
Средняя
> 1.5-3хВГН
Любая
Требуется назначать Бартизар® в уменьшенной дозе 0.7 мг/м2 в течение первого цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата Бартизар® возможно увеличить до 1.0 мг/м2 или уменьшить до 0.5 мг/м2
Тяжелая
> 3хВГН
Любая
*ACT = аспартатаминотрансфераза
**ВГН = верхняя граница нормы
Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар®
Приготовление и введение препарата Бартизар® должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9 % раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар® должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Для внутривенного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3.5 мл 0.9 % раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для в/в введения – 1.0 мг/мл.
Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Для подкожного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1.4 мл 0.9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения – 2.5 мг/мл.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1.0 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.
Метод и путь введения
Бартизар® в дозировке 3.5 мг показан для внутривенного введения и подкожного введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023382 от 01.11.2023.