Бевацизумаб · Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 Миллиграмм на миллилитр
Лечение препаратом Бевацизумаб можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Прослеживаемость
В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.
Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта
У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом таких пациентов. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития перфораций ЖКТу пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились перфораци ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия). При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.
Образование гастроинтестинально-вагинальных свищей
У пациентов с раком шейки матки, получавших бевацизумаб, наблюдался повышенный риск развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей у пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, в анамнезе была лучевая терапия). Рецидивирование опухоли в зоне полученного облучения также является важный фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.
Образование свищей других локализаций (кроме отделов ЖКТ)
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Бевацизумаб.
Осложнения при заживлении ран
Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, включая ухудшение образования анастомозов. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, введение бевацизумаба необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Прием препарата Бевацизумаб так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.
Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита следует отменить препарат Бевацизумаб и незамедлительно начать соответствующее лечение.
Гипертензия
У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумаба до достижения адекватного контроля АД. Если не удаётся установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЭ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЭ рекомендуется прекратить введение препарата Бевацизумаб и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение бевацизумабом у пациентов, перенесших СОЗЭ, неизвестно.
Протеинурия
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба.
До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) бевацизумаб необходимо отменить.
Артериальная тромбоэмболия
В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию. У пациентов старше 65 лет, получающих бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, с заболеваниями, связанными с артериальной гипертензией в анамнезе, существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение бевацизумабом у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение бевацизумабом следует прекратить.
Венозная тромбоэмболия
У больных, получающих бевацизумаб, в том числе у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию. При развитии легочной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4) лечение бевацизумабом следует прекратить, при 3 степени и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.
Кровотечение
Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих бевацизумаб, в настоящее время неизвестен, так как эти пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому больным с метастазами в головной мозг не следует назначать бевацизумаб.
У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести бевацизумаб следует отменить.
Не существует данных о безопасности бевацизумаба у пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения бевацизумабом, так как такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед началом лечения таких больных следует оценить риск кровотечения. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения бевацизумаба, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено.
Легочное кровотечение/кровохарканье
У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск серьёзных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2,5 мл крови), не должны получать бевацизумаб.
Аневризмы и диссекции (расслоения) артерий
Применение ингибиторов VEGF у пациентов с или без гипертензии может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения бевацизумаба следует тщательно оценить риск развития аневризмы/ диссекции (расслоения) артерий у пациентов с гипертензией или аневризмой в анамнезе.
Хроническая сердечная недостаточность
В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ХСН. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ХСН, требующей лечения или госпитализации. Большинство пациентов, у которых развились симптомы ХСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ХСН, такие как ишемическая болезнь сердца в анамнезе или прием кардиотоксических препаратов.
В исследовании AVF3694g, в котором участвовали пациенты, как с терапией антрациклинами в анамнезе, так и без нее, не было отмечено увеличения частоты развития ХСН у пациентов, пролеченных бевацизумабом в комбинации с антрациклинами, по сравнению с пациентами, получившими только антрациклины. Частота развития ХСН степени 3 и выше (NCI CTCAE) несколько чаще наблюдалась у пациентов, получивших бевацизумаб в комбинации с антрациклинами. Эти данные соответствуют данным других клинических исследований, где пациенты не получали антрациклины.
С осторожностью назначать бевацизумаб следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца или уже существующей хронической сердечной недостаточностью.
Нейтропения
У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения бевацизумабом в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении НМРЛ и мРМЖ, или же в комбинации с карбоплатином и топотеканом у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.
Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции
У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск развития реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций (включая анафилактический шок).
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами во время и после введения бевацизумаба, как и в случае с инфузией любого терапевтического гуманизированного моноклонального антитела.
При развитии реакции следует остановить инфузию и проводить соответствующую терапию. Проведение специфической премедикации не оправдано.
Остеонекроз нижней челюсти
Сообщалось о случаях развития остеонекроза нижней челюсти (ОНЧ) на фоне применения бевацизумаба. Большинство этих случаев наблюдались у пациентов, ранее или одновременно с бевацизумабом получавших бисфосфонаты внутривенно, что само по себе является риском развития остеонекроза нижней челюсти.
Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска развития ОНЧ. Перед началом лечения рекомендуется осмотр у стоматолога и санация ротовой полости. У пациентов, ранее получавших бисофосфонаты внутривенно, или же на фоне такого лечения, проведение инвазивных стоматологических процедур не рекомендовано.
Внутриглазное применение
Бевацизумаб не предназначен для внутриглазного применения.
Нарушения со стороны органа зрения
Сообщалось о случаях серьезных офтальмологических нарушениях у пациентов, получавших внутриглазные инъекции бевацизумаба, предназначенного для лечения онкологических пациентов. Эти реакции включали в себя инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, неинфекционный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойку сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоизлияния в конъюнктивальную оболочку. Часть случаев привела к разной степени потери зрения, включая полную слепоту.
Системные эффекты внутриглазного применения
Наблюдалось снижение концентрации циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия. При внутриглазном введении также наблюдались кровоизлияния и артериальные тромбоэмболии.
Подавление функции яичников/фертильность
Препарат Бевацизумаб может отрицательно влиять на женскую репродуктивную функцию.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба
Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно вводимых цитостатиков на распределение бевацизумаба при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым.
Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов
Результаты исследования по межлекарственному взаимодействию AVF3135g продемонстрировали отсутствие достоверного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. По результатам исследования NP18587 не обнаружено значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. А также на фармакокинетику оксалиплатина, что установлено по уровню свободной и связанной платины. Исследование B017705 показало отсутствие влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.
В исследовании ВО177704, где бевацизумаб применяли в комбинации с гемцитабином, не получено твердых доказательств о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
В двух исследованиях наблюдалось развитие микроангиопатической гемолитической анемии (симптомы: фрагментация эритроцитов, анемия, тромбоцитопения) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, получавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг/сут). Также наблюдались гипертензия, повышение уровня креатинина, неврологические симптомы. Все эти явления были обратимы и разрешились после отмены бевацизумаба и сунитиниба малата.
Комбинация с препаратами платины или таксанами
У пациентов с НМКРЛ и мРМЖ на фоне комбинированной терапии с препаратами платины или таксанами наблюдалось увеличение частоты тяжелых случаев нейтропении, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений на фоне нейтропении или без нее.
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) в комбинации с бевацизумабом и химотерапией
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) не следует назначать для лечения мКРР в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. В исследованиях PACCE и CAIRO-2, в которых моноклональные антитела к EGFR (панитумуммаб и цетуксимаб, соответственно) применялись в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией у пациентов с мКРР, наблюдалось снижение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличение токсичности по сравнению с режимом бевацизумаб + химиотерапия.
Лучевая терапия
Безопасность и эффективность сочетания лучевой терапии с бевацизумабом не установлены.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.
Беременность и кормление грудью
Применение препарата Бевацизумаб при беременности противопоказано.
Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата бевацизумаб.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Бевацизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при применении бевацизумаба были зарегистрированы сонливость и обмороки. При развитии у пациентов симптомов, влияющих на их зрение, концентрацию или реакцию, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения симптомов.
Рекомендации по применению
Препарат Бевацизумаб должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023113 от 27.06.2023.