Бифлурин (Вориконазол) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 Миллиграмм
- следует с осторожностью назначать Бифлурин пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
- вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями:
врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности;
синусовая брадикардия;
существующие аритмии с клиническими симптомами;
применение сопутствующей лекарственной терапии, удлиняющий интервал QTc.
- необходимо контролировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости, корректировать до начала и во время терапии вориконазолом.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Вориконазол метаболизируется и подавляет активность изоферментов цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме, соответственно, и существует потенциал для вориконазола увеличивать плазменные концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450, в частности веществ, метаболизируемых CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).
Если не указано иное, исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых взрослых мужчинах с многократным дозированием до устойчивого состояния с пероральным вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день (BID). Эти результаты актуальны для других популяций и способов введения.
Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Если вориконазол также может увеличивать плазменные концентрации веществ, метаболизируемых изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), совместное применение противопоказано.
Таблица взаимодействия
Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (один раз в день как «QD», два раза в день как «BID», три раза в день как «TID» и не определяется как «ND»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% -ном доверительном интервале среднего геометрического отношения, находящемся в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC , AUC t и AUC 0-∞ представляют площадь под кривой за интервал дозирования, от нулевого времени до момента времени с обнаруживаемым измерением и от нуля до бесконечности, соответственно.
Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, противопоказания, требующие корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, те, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес в этой терапевтической области.
Лекарственный препарат
(механизм взаимодействии)
Взаимодействие: среднее геометрическое изменение (%)
Рекомендации при
совместном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин
[Субстраты изофермента CYP3A4].
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств, могут привести к удлинению интервала QT и в, редких случаях, к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».
Противопоказано.
Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
[Мощные индукторы цитохрома Р450 ]
Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.
Противопоказано.
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
[Индуктор цитохрома Р450:
Ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в день и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в день *
Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в день и вориконазола 400 мг 2 раза в день.
Сmax эфавиренза ↑ 38 %
AUCτ эфавиренза ↑ 44 %
Сmax вориконазола ↓ 61 %
AUCτ вориконазола ↓ 77 %
В сравнении с эфавирензом 600 мг 1 раз в день:
Сmax эфавиренза ↔
AUCτ эфавиренза ↑ 17%
В сравнении с вориконазолом
200 мг 2раза в день:
Сmax вориконазола ↑ 23 %
AUCτ вориконазола ↓ 7 %
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в день противопоказано.
Вориконазол можно назначать одновременно с эфавиренцем, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. При отмене терапии в день вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)
[Субстраты изофермента CYP3A4].
Взаимодействии вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.
Противопоказано.
Рифабутин
[Мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг 1 раз в день
300 мг 1 раз в день (при одновременном применении с вориконазолом 350 мг 2 раза в день)*
300 мг 1 раз в день (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в день)*.
Сmax вориконазола ↓ 69 %
AUCτ вориконазола ↓ 78 %
По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в день,
Сmax вориконазола ↓ 4%
AUCτ вориконазола ↓ 32 %
Сmax рифабутина ↑ 195 %
AUCτ рифабутина ↑ 331 %
По сравнению с вориконазолом 200 мг два раза и день:
Сmax вориконазола ↑ 104 %
AUСτ вориконазола ↑ 87 %
Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.
Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/ кг внутривенно 2 раза в день или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в день (от 100 до 200 мг перорально 2 раза в день для пациентов с массой тела менее 40 кг).
При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг общих показателей крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеита).
Рифампицин (600 мг 1 раз в день)
[Мощный индуктор цитохрома P450].
Сmax вориконазола ↓ 93 %
AUCτ вориконазола ↓ 96 %
Противопоказано.
Ритонавир (ингибитор протеаз)
[Мощный индуктор цитохрома Р450:
ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Высокие дозы (400 мг 2 раза в день)
Низкие дозы (100 мг 2 раза в день)*.
Сmax и AUCτ ритонавира ↔
Сmax вориконазола ↓ 66%
AUCτ вориконазола ↓ 82 %
Сmax ритонавира ↓ 25 %
AUCτ ритонавира ↓ 13 %
Сmax вориконазола ↓ 24 %
AUCτ вориконазола ↓ 39 %
Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в день) противопоказано.
Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза в день) возможно совместное применение только в тех случаях, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск.
Зверобой продырявленный
[Индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина]
300 мг 3 раза в день (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг).
Согласно данным независимогоисследования:
AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %
Противопоказано.
Венетоклакс
[Субстрат изофермента CYP3A].
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса.
Одновременный прием вориконазола противопоказан в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса. Снижение дозы венетоклакса необходимо в соответствии с инструкцией по применению венетоклакса, во время постоянного ежедневного применения; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Эверолимус
[Субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина].
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.
Совместное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Налоксегол
[Субстрат изофермента
СУРЗА4].
Взаимодействиене изучалось,однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.
Одновременное назначение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку недостаточно данных, для рекомендации дозирования налоксегола в данном случае.
Флуконазол (200 мг 1 раз в день)
[Ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4].
Сmax вориконазола ↑ 57 %
AUCτ вориконазола ↑ 79 %
Изменения Сmax и AUCτ
флуконазола не установлены.
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин
[Субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450]
300 мг 1 раз в день.
300 мг 1 раз в день (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в день) *.
Сmax вориконазола ↓ 49 %
AUCτ вориконазола ↓ 69 %
Сmax фенитоина ↑ 67 %
AUCτ фенитоина ↑ 81 %
В сравнение с вориконазолом 200 мг 2 раза в день,
Сmax вориконазола ↑ 34 %
AUCτ вориконазола ↑ 39%
Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется тщательный мониторинг плазменных концентраций фенитоина.
Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в день (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в день).
Летермовир
[Индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19].
Сmax вориконазола ↓ 39 %
AUC0-12 вориконазола ↓ 44 %
С12 вориконазола ↓ 51 %
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Антикоагулянты
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в день)
[Субстрат изофермента CYP2C9]
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумоном, аценокумарол
[Субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4].
Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
Взаимодействие не изучалось, предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или проведение других подходящих тестов, и следует соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянтов.
Ивакафтор
[Субстрат изофермента CYP3A4].
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска нежелательных реакций.
Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алиразолам)
[Субстраты изофермента CYP3A4].
Несмотря на то, что вориконазол клинически не изучался, он, вероятно, увеличивает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, и приводит к пролонгированному седативному эффекту.
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Толваптан
[Субстрат CYP3A].
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций толваптана.
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана.
Иммунодепрессанты
[Субстраты изофермента
CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)
Циклоспорин (у реципиентов почечного трансплантата, находящихся в стабильном состоянии и получающих хроническую терапию циклоспорином).
Такролимус (0,1 мг/кг однократно).
Согласно данным независимого исследовании:
Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз
AUCo-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
Сmax циклоспорина ↑ 13%
AUCτ циклоспорина ↑ 70 %
Cmax такролимуса ↑ 117 %
AUCt такролимуса ↑ 221 %
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина было связан с нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса было связано с нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты
[Субстраты изофермента CYP3A4]
Оксикодон (10 мг однократно).
Согласно данным независимого исследования:
Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз
AUCo-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона).
Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (32-100 мг 1 раз в день)
[Субстрат изофермента CYP3A4].
Cmax R-метадона (активный) ↑ 31 %
AUCτ R-метадона (активный) ↑ 47 %
Cmax S-метадона ↑ 65 %
AUCτ S-метадона ↑ 103 %
Рекомендуется частый мониторинг состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QТ), связанных с метадоном. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
[Субстраты изофермента CYP2C9]
Ибупрофен (400 мг однократно)
Диклофенак (50 мг однократно).
Сmax S-ибупрофена ↑ 20 %
AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %
Cmax диклофенака ↑ 114 %
AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %
Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных нежелательных реакций и токсических эффектов, связанных с НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП.
Омепразол (40 мг 1 раз в день) *
[Ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изофермента CYP2C19 и CYP3A4].
Сmax омепразола ↑ 116 %
AUCτ омепразола ↑ 280%
Сmax вориконазола ↑ 15 %
AUCτ вориконазола ↑ 41 %
Вориконазол также может угнетать действии других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.
Коррекция дозы вориконазола не требуется.
При начале приема вориконазола пациентам, уже получающим терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
Пероральные контрацептивы*
[Субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]
Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в день)
Cmax этинилэстрадиола
↑ 36 %
AUCτ этинилэстрадиола
↑ 61%
Сmax норэтистерона ↑ 15 %
AUCτ норэтистерона ↑ 53 %
Сmax вориконазола ↑ 14 %
AUCτ вориконазола ↑ 46 %
Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия
[Субстраты изофермента СYP3A4]
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ алфентапила ↑ в 6 раз
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
Следует оценить возможность снижении дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом СYР3A4 (например, суфентанила).
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных аффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия.
Статины (например, ловастатин)
[Субстраты изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.
Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)
[Субстраты изофермекта CYP2C9]
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.
Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)
[Субстраты изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.
Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, амиренавир и нелфинавир)*
[Ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]
Клинически не изучен. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, а ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
(например, делавирдин, невирапин) *
[Ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4]
Клинически не изучен. Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием НИИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм НИИОТ.
На основании полученных результатов исследования аффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ.
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Циметидин (400 мг 2 раза в день)
[Неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]
Сmax вориконазола ↑ 18%
AUCτ вориконазола ↑ 23 %
Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг 1 раз в день)
[Субстрат Р-гликопротеина]
Сmax дигоксина ↔
AUCτ дигоксина ↔
Коррекции дозы не требуется
Индинавир (800 мг 3 раза в день)
[Ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Сmах индинавира
AUCτ индинавира ↔
Сmax вориконазола ↔
AUCτ вориконазола ↔
Коррекции дозы не требуется
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (1 г 2 раза в день)
[Ингибитор изофермента CYP3A4]
Азитромицин (500 мг 1 раз в день)
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
Коррекции дозы не требуется
Микофеноловая кислота
(1 г однократно)
[Субстрат уридин-5 '-дифосфат- глюкуронилтрансферазы]
Сmax микофеноловой кислоты ↔
AUCt микофеноловой
кислоты ↔
Коррекции дозы не требуется
Кортикостероиды
Преднизолон (60 мг однократно)
[Субстрат изофермента CYP3A4]
Сmax преднизолона ↑ 11 %
AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %
Коррекции дозы не требуется
Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола.
Ранитидин (150 мг 2 раза в день)
[повышает pH желудочного сока]
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Коррекции дозы не требуется
Специальные предупреждения
Сердечно-сосудистые нарушения
Прием вориконазола сопровождался удлинением интервала QTс на электрокардиограмме. У пациентов, принимавших вориконазол, наблюдались случаи аритмий, желудочковой тахикардии типа «пируэт», особенно у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, способствовавшие развитию данного осложнения.
Было проведено исследование на здоровых добровольцах, в котором изучали влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, превышающих обычную суточную дозу до 4 раз. Ни у одного из субъектов не наблюдалось интервала, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мсек.
Гепатотоксичность
В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи серьезных реакций со стороны печени в период терапии вориконазолом (включая клинический гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, включая летальные исходы). Было отмечено, что печеночные реакции возникают в основном у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями (преимущественно с гематологическими злокачественными новообразованиями). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицируемых факторов риска. Дисфункция печени является обратимой после отмены терапии.
Мониторирование функции печени
Пациенты, получающие вориконазол, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсического действия на печень. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, АЛТ и АСТ) в начале лечения вориконазолом и, по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если на основании оценки пользы и риска лечение будет продолжено, при отсутствии изменений в показателях печеночных проб, частоту мониторинга можно сократить до ежемесячной.
Если функциональные пробы печени становятся заметно повышенными, прием вориконазола следует прекратить, если только медицинская оценка соотношения риска и пользы лечения для пациента не оправдывает продолжение терапии.
Контроль функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022212 от 10.12.2021.