Бортеро (Бортезомиб) · Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 Миллиграмм
Лечение препаратом Бортеро должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов со злокачественными опухолями, в то же время, препарат Бортеро может вводиться медицинским работником, имеющим опыт применения химиотерапевтических средств. Разведение препарата Бортеро должно осуществляться медицинским персоналом. .
Монотерапия
Рекомендуемая доза препарата Бортеро3.5 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется, чтобы пациенты получили 2 цикла лечения препаратом Бортеро после подтверждения полного клинического ответа. Пациентам, с подтвержденным клиническим ответом, но не достигшим полной ремиссии рекомендуется получить, в общей сложности, до 8 циклов терапии препаратом Бортеро. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Корректировка дозы во время лечения и возобновление лечения при монотерапии
Лечение препаратом Бортеро должно быть отложено при появлении любой негематологической реакции токсичности 3 степени или любой гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатии, в соответствии с описанным ниже.
После устранения симптомов токсических реакций, терапия препаратом Бортеро может быть возобновлена с дозой, сниженной на 25% (доза 1.3 мг/м2 должна быть снижена до 1.0 мг/м2; доза 1.0 мг/м2 должна быть снижена до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или повторяются при применении сниженных доз, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Бортеро за исключением случаев, когда преимущества от лечения значительно превосходят риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
В таблице 1 представлены рекомендации по коррекции дозы при лечении пациентов, у которых развилась нейропатическая боль или периферическая нейропатия в связи с применением бортезомиба. Пациенты с исходной тяжелой нейропатией должны получать лечение препаратом Бортеро только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможного риска.
Таблица 1: Рекомендации* по коррекции доз при нейропатии, ассоциированой с применением бортезомиба
Степень тяжести нейропатии
Коррекция дозы
Степень 1 (бессимптомное течение; утрата глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без развития боли или утраты функции.
Без изменений
Степень 1 сопровождающаяся болью или Степень 2 (умеренно выраженные симптомы; ограничение инструментальной активности в повседневной жизни**)
Снижение дозы препарата Бортеро до 1.0 мг/м2
ИЛИ
Изменение схемы введения препарата Бортеро до 1 раза в неделю при дозе 1.3 мг/м2
Степень 2 сопровождающаяся болью или Степень 3 (тяжелые симптомы; ограничение активности по самообслуживанию в повседневной жизни***)
Приостановить применение препарата Бортеро до устранения токсических реакций. При устранении токсических реакций, возобновить терапию со сниженной дозой препарата Бортеро 0.7 мг/м2 один раз в неделю.
Степень 4 (жизнеугрожающие последствия; требуется экстренное вмешательство) и/или тяжелая автономная нейропатия
Отменить препарат Бортеро
* На основании модификации доз из исследований множественной миеломы фазы II и III и пострегистрационного опыта.
Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).
** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;
*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Бортеро 3,5 мг, вводится путем внутривенных или подкожных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение 2 недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин вводится в дозе 30 мг/м2 на 4-ый день цикла лечения препаратом Бортеро в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Бортеро.
Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного клинического ответа могут продолжить лечение и получить, как минимум, еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, уровни парапротеина которых продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока оно переносится пациентами и у них отмечается клинический ответ.
Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина, обратитесь к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата.
Комбинация с дексаметазоном
Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных или подкожных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение 2 недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Дексаметазон принимается перорально в дозе 20 мг на 1-, 2-, 4-, 5-, 8-, 9-, 11- и 12-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро.
Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении, максимум, 4 дополнительных циклов.
Для получения дополнительной информации касательно дексаметазона, обратитесь к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата.
Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для коррекции дозы препарата Бортеро при комбинированной терапии следуйте руководству по модификации доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Препарат Бортеро 3.5 мг вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с описанным в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах с 1-го по 4-ый препарат Бортеро применяют 2 раза в неделю на 1-, 4-, 8-, 11-, 22-, 25-, 29- и 32-ой дни. В циклах с 5-го по 9-ый препарат Бортеро применяют 1 раз в неделю на 1-, 8-, 22- и 29-ый дни. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1-, 2-, 3- и 4-ый дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бортеро.
Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.
Таблица 2:Рекомендуемый режим дозирования препарата Бортеро при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бортеро два раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Бортеро
(1.3 мг/м2)
день
1
--
--
день
4
день
8
день 11
период
отдыха
день
22
день 25
день 29
день 32
период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2)
день
1
день
2
день
3
день
4
--
--
период
отдыха
--
--
--
--
период отдыха
Бортеро один раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Бортеро
(1.3 мг/м2)
день 1
--
--
--
день 8
период
отдыха
день
22
день
29
период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2)
день
1
день
2
день
3
день
4
--
период
отдыха
--
--
период отдыха
Коррекция дозы во время лечения и при возобновлении лечения при применении комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
До начала нового цикла лечения:
Количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70 х 109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1.0 х 109/л
Негематологические токсические реакции должны снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3:Коррекция дозы при последующих циклах терапии препаратом Бортеро в комбинации с мелфаланом и преднизоном:
Токсичность
Коррекция дозы или отсрочка дозы
Гематологические токсические реакции в течение цикла лечения:
При длительной нейтропении или тромбоцитопении 4 степени или тромбоцитопении с кровотечением в предыдущем цикле
Учесть необходимость в снижении дозы мелфалана на 25% в следующем цикле.
При количестве тромбоцитов ≤30 х 109/л или абсолютном количестве нейтрофилов ≤0.75 х 109/л в день приема препарата Бортеро (кроме 1 дня)
Введение препарата Бортеро следует отложить.
Если в течение цикла отложено несколько доз препарата Бортеро (≥3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю)
Доза препарата Бортеро должна быть снижена на 1 уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Негематологическая токсичность ≥3 степени
Применение препарата Бортеро откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортеро можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортеро, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1
Для получения дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона, прочитайте соответствующие краткие характеристики этих препаратов.
Рекомендуемая дозировка у ранее нелеченных пациентов с множественной миеломой, которым подходит трансплантация стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- и 11-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро.
Принимается четыре цикла данной комбинированной терапии.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных инъекций в следующих рекомендуемых дозах 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 28-дневного цикла лечения. Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- и 11-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро.
Талидомид принимается перорально в дозе 50 мг ежедневно на дни 1-14 и в случае переносимости, доза увеличивается до 100 мг в день на дни 15-28, и далее может быть увеличена до 200 мг в день со 2-го цикла (смотри таблицу 4).
Принимается четыре цикла лечения данной комбинации. Рекомендуется, чтобы пациенты, как минимум, с частичным ответом получили 2 дополнительных цикла.
Таблица 4: Режим дозирования комбинированной терапии препаратом Бортеро у пациентов, не получавших ранее лечения множественной миеломы и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток
Циклы с 1 по 4
Vc + Dx
Неделя
1
2
3
Vc (1.3 мг/м2)
День 1, 4
День 8, 11
период отдыха
Dx 40 мг
День 1, 2, 3, 4
День 8, 9, 10, 11
-
Vc + Dx + T
Цикл 1
Неделя
1
2
3
4
Vc (1.3 мг/м2)
День 1, 4
День 8, 11
период отдыха
период отдыха
Т 50 мг
Ежедневно
Ежедневно
-
-
Т 100 мга
-
-
Ежедневно
Ежедневно
Dx 40мг
День 1, 2, 3, 4
День 8, 9, 10, 11
-
-
Циклы со 2 по 4b
Vc (1.3 мг/м2)
День 1, 4
Сутки 8, 11
период отдыха
период отдыха
Т 200 мга
Ежедневно
Ежедневно
Ежедневно
Ежедневно
Dx 40 мг
День 1, 2, 3, 4
День 8, 9, 10, 11
-
-
Vc = Бортеро; Dx= дексаметазон; T=талидомид
а доза талидомида увеличивается до 100 мг с третьей недели 1-го цикла только в случае переносимости дозы 50 мг и далее до 200 мг со 2-го цикла при переносимости дозы 100 мг
b пациенту может назначаться до 6 циклов в случае, если пациентом достигнут, как минимум, частичный ответ после 4 циклов.
Корректировка дозы для пациентов, которым подходит трансплантация
Для корректировки дозы препарата Бортеро следуйте руководству по коррекции доз описанному для монотерапии.
Кроме того, при применении препарата Бортеро в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, в случае развития токсических реакций, следует также учесть необходимость в снижении дозы данных химиотерапевтических препаратов согласно рекомендациям, которые приведены в краткой характеристике совместноприменяемого химиотерапевтического препарата.
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP)
Рекомендуемая доза препарата Бортеро 3.5мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бортеро, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бортеро. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортеро путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-, 2-, 3-, 4- и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Бортеро.
Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной лимфомой из клеток мантийной зоны
До начала нового цикла лечения:
Количество тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1 500 клеток/мкл
Количество тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки
Гемоглобин ≥8 г/дл
Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня.
Лечение препаратом Бортеро следует отложить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Бортеро (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел 4.4). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.
Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных отсрочек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.
Таблица 5.Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной лимфомой из клеток мантийной зоны.
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов <10 000 клеток/мкл
Отложить применение препарата Бортеро до 2-х недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25 000 клеток/мкл.
Если после приостановки применения препарата Бортеро токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Бортеро.
Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25 000 клеток/мкл, то прием препарата Бортеро может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов <25 000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Бортеро (за исключением 1-го дня каждого цикла)
Необходимо отложить лечение препаратом Бортеро.
Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Бортеро
Терапию препаратом Бортеро следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Бортеро может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортеро, приостановите и/или скорректируйте дозу препарата Бортеро в соответствии с таблицей 1.
Кроме того, если препарат Бортеро применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Бортеро у пациентов младше 18 лет не установлена (смотрите разделы 5.1 и 5.2). Имеющиеся на текущий момент данные описаны в разделе 5.1, но они не позволяют дать рекомендации по режиму дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Нет оснований полагать, что необходима корректировка дозы для пациентов старше 65 лет.
Не проводилось исследований по использованию препарата Бортеро у пожилых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым подходит высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. В этой связи, рекомендации касательно режима дозирования для данной группы пациентов не могут быть даны.
В исследовании, проведенном у ранее не принимавших лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, 42.9% и 10.4% пациентов, подвергшихся лечению препратом Бортеро, были в возрате 65-74 года и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP так и R-CHOP, переносились хуже (см. раздел 4.8).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с легким нарушением функции печени не требуется коррекции доз, лечение проводится с применением рекомендованных доз. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать со сниженной дозой препарата Бортеро, составляющей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости лечения (см. таблицу 6 ниже, а также, разделы 4.4 и 5.2).
Таблица 6: Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортеро у пациентов с нарушением функции печени
Степень нарушения функции печени*
Уровень билирубина
Уровень SGOT (АСТ)
Коррекция начальной дозы
Легкая
≤1.0 х ВГН
> ВГН
Нет
>1.0 x - 1.5 x ВГН
Любые
Нет
Средняя
>1.5 x - 3 x ВГН
Любые
Снижение дозы Бортеро до 0.7 мг/м2 в первом цикле лечения. В зависимости от переносимости у пациента, решить вопрос о повышении дозы до 1.0 мг/м или снижении дозы до 0.5 мг/м.
Тяжелая
>3 х ВГН
Любые
Сокращения: SGOT=сывороточная глутамат оксалоацетат трансаминаза;
АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВГН - верхняя граница нормы.
* Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)
Пациенты с почечной недостаточностью
Нет влияния на фармакокинетику бортезомиба у пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >20 мл/мин/1.73м2); в этой связи, не требуется коррекции дозы у данной группы пациентов. Нет достоверных данных изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1.73м2). Так как диализ может приводить к снижению концентраций бортезомиба, препарат Бортеро следует вводить после процедуры диализа (см. раздел 5.2).
Способ применения
Порошок бортезомиба 3.5 мг для раствора для инъекций доступен только для внутривенного или подкожного введения.
Бортезомиб не следует применять другим способом. Интратекальное введение приводит к летальному исходу.
Внутривенно
Восстановленный раствор вводится в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием 0.9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов.
Подкожно
Восстановленный раствор бортезомиба 3,5 мг вводят подкожно через бедро (правое или левое) или брюшную полость (с правой или с левой стороны). Раствор вводят подкожно под углом 45-90°. При последующем применении места для инъекций следует менять.
Если после подкожной инъекции бортезомиба возникают реакции в месте инъекции, можно вводить подкожно либо менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3,5 мг, чтобы восстановить его до 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл), либо рекомендуется перейти на внутривенное введение.
При назначении препарата Бортеро в сочетании с другими лекарственными средствами, см. инструкцию по применению в общей характеристике данных препаратов.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022307 от 04.07.2022.