Босфит (Бозентан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 Миллиграмм
Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) — CYP2C9 и CYP3A4. Данные in vitro также указывают на возможность индукции CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Босфита.
Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Босфита при их одновременном применении.
Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.
Флуконазол и другие ингибиторы как CYP2C9, так и CYP3A4
Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Босфитом не рекомендуется.
Циклоспорин A
Одновременное применение Босфита в сочетании с циклоспорином А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При совместном применении исходные минимальные концентрации бозентана были примерно в 30 раз выше, чем при приеме бозентана в монотерапии. В равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме была в 3–4 раза выше. Наиболее вероятный механизм — ингибирование транспорт-зависимого захвата бозентана гепатоцитами под действием циклоспорина. Концентрация циклоспорина A (субстрат CYP3A4) снижалась приблизительно на 50 %, что, вероятно, связано с индукцией CYP3A4 бозентаном.
Такролимус, сиролимус
Клинические исследования по одновременному применению с бозентаном не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Босфитом. Босфит не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. Поэтому такая комбинация не рекомендуется. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.
Глибенкламид
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %, что может приводить к снижению гипогликемического эффекта. При этом концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Оба препарата ингибируют насос выведения жёлчных кислот, что может объяснять это повышение. Такая комбинация не рекомендуется. Данных по взаимодействию с другими сульфонилмочевинами нет.
Рифампицин
Одновременное применение бозентана (125 мг дважды в сутки в течение 7 дней) с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, приводило к снижению концентрации бозентана в плазме на 58 %, в отдельных случаях — почти на 90 %. Это может существенно снижать эффективность бозентана. Комбинация не рекомендуется. Данных по другим индуцирующим веществам CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) нет, но ожидается аналогичный эффект. Существенное снижение эффективности не исключено.
Лопинавир+ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы)
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир+ритонавир 400+100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев приводило к увеличению минимальной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с монотерапией бозентаном. На 9-й день концентрации бозентана были примерно в 5 раз выше. Это взаимодействие, вероятно, обусловлено ингибированием транспортных белков и CYP3A4 ритонавиром, что снижает клиренс бозентана. При одновременном применении необходим тщательный мониторинг переносимости Босфита. После совместного применения концентрации лопинавира и ритонавира снижались на 14 % и 17 % соответственно — эти изменения считаются клинически незначимыми, однако полная индукция бозентана могла ещё не наступить, и дальнейшее снижение концентраций ингибиторов протеазы не исключено. Рекомендуется соответствующий мониторинг ВИЧ-терапии. Ожидается аналогичный эффект и с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром.
Другие антиретровирусные препараты
Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональные контрацептивы, независимо от формы введения (пероральной, инъекционной, трансдермальной, имплантируемой), не считаются надежным методом контрацепции.
Варфарин
При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Босфитом и на этапе повышения дозы.
Симвастатин
Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина и его активного метаболита β-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.
Кетоконазол
Одновременное применение 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Босфита не требуется.
Аналогичные эффекты ожидаются при использовании других мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол и ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 у пациентов с низкой активностью CYP2C9 возможно значительное повышение концентрации бозентана, что может привести к развитию побочных эффектов.
Эпопростенол
Ограниченные данные из исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]) с участием 10 детей, получавших комбинацию бозентана и эпопростенола, показали, что значения Cmax и AUC бозентана после однократного и многократного применения были сопоставимыми при наличии или отсутствии инфузии эпопростенола.
Силденафил
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день (равновесная концентрация) в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.
Тадалафил
Бозентан (125 мг два раза в день) снижал системное воздействие тадалафила (40 мг один раз в день) на 42% и Cmax на 27% при многократном приеме. Тадалафил не влиял на концентрации бозентана и его метаболитов.
Дигоксин
Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Специальные предупреждения
Эффективность бозентана не установлена у пациентов с тяжёлой формой ЛАГ. В случае ухудшения клинического состояния следует рассмотреть возможность перехода на терапию, рекомендованную при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол).
Соотношение польза/риск ещё не было изучено у пациентов с легочной артериальной гипертензией с функциональным классом I по классификации ВОЗ. Терапия Босфитом может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.
Не установлено, что бозентан оказывает благоприятное влияние на заживление уже существующих язв пальцев.
Функция печени
Повышение активности печёночных аминотрансфераз — ACT и/или АЛТ, связанное с применением бозентана, носит дозозависимый характер. Изменения показателей печёночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель терапии, однако могут развиваться и на более поздних этапах лечения. Эти повышения могут быть частично обусловлены конкурентным ингибированием выведения жёлчных кислот из гепатоцитов, однако вероятно участие и других, не до конца изученных механизмов. Не исключается, что накопление бозентана в гепатоцитах может вызывать цитолиз с потенциально тяжёлым поражением печени, либо задействованы иммунологические механизмы.
Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих белок-транспортер жёлчных кислот, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A, однако доступные данные по этому вопросу ограничены.
Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Босфитом. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после увеличения дозы.
Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ
Уровень АЛТ/AСТ
Рекомендации по лечению и мониторингу
> 3 и 5 ВПН
Результат должен быть подтверждён повторным печёночным тестом; при подтверждении следует принять решение на индивидуальной основе о продолжении терапии препаратом Бозентан меньшей дозы, или о прекращении приема препарата. Мониторинг уровней аминотрансфераз следует продолжать не реже одного раза в 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к исходным значениям, можно рассмотреть возможность продолжения или возобновления терапии Босфитом в соответствии с приведёнными ниже условиями.
> 5 и 8 ВПН
Результат должен быть подтверждён повторным печёночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Босфита согласно условиям, описанным ниже.
> 8 ВПН
Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Босфита не рассматривается.
При наличии сопутствующих клинических симптомов поражения печени, таких как тошнота, рвота, повышение температуры тела, боль в животе, желтуха, выраженная вялость или утомляемость, симптомы, подобные гриппу (артралгия, миалгия, лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Босфита не рассматривается.
Возобновление терапии
Повторное назначение Босфита необходимо рассматривать, если потенциальные выгоды лечения Босфита перевешивают потенциальные риски, и когда уровни аминотрансферазы печени возвращаются к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатологов. Повторное назначение должно соответствовать рекомендациям, изложенным в разделе «режим дозирования». После возобновления лечения необходимо проверить уровни аминотрансфераз в течение 3 дней, затем повторно через 2 недели, и далее в соответствии с рекомендациями, изложенными выше.
ВПН = верхний предел нормы
Концентрация гемоглобина
Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. В плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина связанные с применением бозентана не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется проверять концентрации гемоглобина перед началом терапии, ежемесячно во время первых 4 месяцев, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, где требовалось переливание эритроцитарной массы.
Женщины с детородным потенциалом
Поскольку бозентан может повлиять на эффективность гормональных контрацептивов, и принимая во внимание риск ухудшения легочной гипертензии во время беременности, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:
- Женщинам с детородным потенциалом не следует начинать лечение препаратом Босфит, если они не применяют надежные методы контрацепции и если результат теста на беременность перед началом лечения не является отрицательным
- Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном
- Во время лечения рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность, чтобы обеспечить раннее выявление беременности.
Легочное веноокклюзионное заболевание
Сообщалось о случаях легочных отеков у пациентов с легочным веноокклюзионным заболеванием (ЛВОБ) после лечения вазодилататорами (преимущественно простациклином). Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Босфит у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Имеются отдельные постмаркетинговые отчеты о легочных отеках у пациентов с подозрениями на ЛВОБ, которые получали бозентан.
Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка
Специальных исследований у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводилось. Однако в плацебо-контролируемом исследовании (исследование AC-052-301/302 [ENABLE 1 и 2]) принимали участие 1611 пациентов (804 — получали бозентан, 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которых лечили в среднем в течение 1,5 лет. В данном исследовании в течение первых 4–8 недель терапии бозентаном наблюдалось увеличение частоты госпитализаций по причине ХСН, что, вероятно, было связано с задержкой жидкости. Задержка жидкости проявлялась на ранних этапах лечения увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и повышением частоты отеков нижних конечностей. По завершении исследования не было выявлено различий между группами бозентана и плацебо ни по общей частоте госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, ни по показателям смертности. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном.
Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией
Имеется ограниченный клинический опыт применения бозентана пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. В исследовании взаимодействия бозентана с лопинавиром + ритонавиром у здоровых добровольцев было показано повышение концентрации бозентана в плазме, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней терапии. Когда лечение бозентаном инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Босфита следует тщательно контролировать, особенно в начальной фазе лечения, уделяя особое внимание риску гипотензии и показателям функции печени. При длительном применении бозентана в комбинации с антиретровирусными средствами нельзя исключить риск гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов. Из-за индукции изоферментов системы CYP450 бозентаном, которая может снижать эффективность антиретровирусной терапии, необходим тщательный мониторинг контроля ВИЧ-инфекции у таких пациентов.
Легочная гипертензия, вторичная по отношению к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Безопасность и переносимость бозентана исследовали в предварительном неконтролируемом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с легочной гипертензией, вторичной по отношению к тяжелой ХОБЛ (III стадия по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение сатурации кислорода, а наиболее частым нежелательным явлением была одышка, которая исчезала после отмены бозентана.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Одновременное применение бозентана и циклоспорина А противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином.
Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9 с бозентаном.
Женщины детородного возраста
Перед началом терапии бозентаном у женщин детородного возраста необходимо убедиться в отсутствии беременности, предоставить рекомендации по использованию надёжных методов контрацепции и обеспечить их применение.
Пациентки и назначающие врачи должны быть осведомлены о том, что вследствие возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции (в том числе пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые) как единственный; метод контрацепции. Необходимо использовать дополнительный или альтернативный надёжный метод контрацепции. В случае сомнений относительно выбора метода контрацепции рекомендуется проконсультироваться с гинекологом.
Учитывая возможную неэффективность гормональных контрацептивов на фоне терапии Босфитом и риск тяжёлого ухудшения течения легочной гипертензии при беременности, рекомендуется проводить ежемесячные тесты на беременность в течение всего периода лечения для раннего выявления беременности.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024681 от 31.10.2025.