Брилинта™ (Тикагрелор) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 Миллиграмм
Препарат Брилинта™ является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Препарат Брилинта™ также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина. Тикагрелор является ингибитором субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Влияние других лекарственных средств и веществ на тикагрелор
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза, соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта™ противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раза, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать такие же эффекты и их можно назначать одновременно с препаратом Брилинта™.
Грейпфрутовый сок: усиление воздействия тикагрелора в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза в день по 200 мл). Ожидается, что данная величина повышенного воздействия не является клинически значимой для большинства пациентов.
Индукторы CYP3A
Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта™. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта™, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4)
Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раза, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15% в присутствии циклоспорина.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Другие препараты
Сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, по сравнению с применением только тикагрелора. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта™.
Задержка и снижение воздействия пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение воздействия тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может распространяться на другие опиоиды. Клиническая значимость данного эффекта неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, принимающих одновременно тикагрелор и морфин. Пациентам с ОКС, у которых прекращение приема морфина невозможно и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается решающим, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.
Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4
Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг.
Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Это повышение признано клинически не значимым.
Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. У пациентов, принимавших тикагрелор и различные статины отсутствовали какие-либо опасения относительно безопасности.
Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта™ и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28%, соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем Сmin дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта™ и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.
Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9
При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Розувастатин (субстрат белка резистентности рака молочной железы (BCRP))
Было отмечено, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к увеличению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Следует оценить соотношение пользы профилактики основных сердечно-сосудистых событий при приеме розувастатина и рисков, связанных с повышенной концентрацией розувастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта™.
Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
В связи с наблюдениями преимущественно бессимптомных эпизодов желудочковой асистолии и брадикардии следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако клинически значимые нежелательные явления при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию, не наблюдались.
Другая сопутствующая терапия
Клинически значимого нежелательного взаимодействия препарата Брилинта™ при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии выявлено не было.
Совместное применение препарата Брилинта™ с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта™, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.
Специальные предупреждения
Риск развития кровотечения
При назначении препарата Брилинта™ следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:
Пациенты с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты, с повышенным риском травмы. Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с сопутствующим применением препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до или после приема препарата Брилинта™.
Доступны данные о том, что у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием, при отмене АСК через 3 месяца двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК (ДАТТ) и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 и 12 месяцев, соответственно, было продемонстрировано снижение риска кровотечений без увеличения риска развития тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений, по сравнению с продолжением ДАТТ. Решение об отмене АСК через 3 месяца и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечений должно основываться на клинической оценке с учетом соотношения риска развития кровотечений и риска развития тромботических событий.
Трансфузия тромбоцитами не обратила антиагрегационный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев, и ее клиническая польза у пациентов с кровотечением маловероятна; Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта™ и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта™.
Хирургические операции
Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата.
Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства.
Пациенты, перенесшие ишемический инсульт
Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут получать терапию тикагрелором не более 12 месяцев.
У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, ранее перенесших ишемический инсульт, терапия препаратом Брилинта™ длительностью более 1 года не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов.
Пациенты с риском развития брадикардии
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру показало повышенную частоту в основном бессимптомной желудочковой асистолии во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом.
В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта™ таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию.
В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии событий брадиаритмии и АВ-блокады. В основном это касалось пациентов с ОКС, у которых потенциальными искажающими факторами являются наличие ишемии сердца и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость. До начала корректирующей терапии следует оценить возможность влияния клинического состояния пациента и принимаемых им лекарственных препаратов на развитие указанных явлений.
Одышка
Одышка, отмеченная при применении препарата Брилинта™, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью у пациентов с астмой/ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития отдышки не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией препаратом Брилинта™, его прием следует прекратить.
Синдром центрального апноэ сна
В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральное апноэ сна следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительной клинической оценки.
Повышение креатинина
Во время лечения препаратом Брилинта™ уровни креатинина могут повыситься. Механизм не установлен. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной медицинской практике. У пациентов с ОКС, почечную функцию рекомендуется проверять через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов в возрасте ≥75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получает сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина (ARB).
Повышение мочевой кислоты
Гиперурикемия может возникнуть при лечении тикагрелором. Следует соблюдать меры предосторожности при приеме препарата Брилинта™ пациентам, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование препарата Брилинта™ у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
О возникновении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при использовании тикагрелора сообщалось очень редко.
Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими явлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Влияние на лабораторные показатели тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
При проведении анализа гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов (HIPA), который применяется для диагностики ГИТ, антитела к фактору тромбоцитов 4/гепарину у пациентов активовали агрегацию тромбоцитов здоровых доноров в сыворотке крови в присутствии гепарина.
У пациентов, которые принимают тикагрелор, могут наблюдаться ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции (включая, но не ограничиваясь анализом HIPA) при диагностике ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. Информация о сопутствующем лечении тикагрелором необходима при интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ.
У пациентов, у которых наблюдается развитие ГИТ, продолжение лечения тикагрелором возможно только после оценки соотношения риска и пользы, принимая во внимание как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск кровотечения с сопутствующим лечением антикоагулянтами и тикагрелором.
Прочая информация
Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (>300 мг) не рекомендуется.
Содержание натрия
Препарат Брилинта™ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть практически не содержит натрия.
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность препарата Брилинта™ у детей младше 18 лет не установлены. Отсутствует значимый опыт применения тикагрелора у детей с серповидно-клеточной анемией.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023335 от 07.09.2022.