Дефежакт (Деферазирокс) · Таблетки диспергируемые 500 Миллиграмм
Пациенты с нарушением функции почек
Деферазирокс изучался только у пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови в пределах возрастной нормы. Во время клинических исследований повышение уровня креатинина в сыворотке >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда превышающее верхнюю границу нормального диапазона, наблюдалось примерно у 36% пациентов. Они были дозозависимыми. Примерно у двух третей пациентов с повышением уровня креатинина в сыворотке уровень креатинина был ниже 33% без коррекции дозы. В оставшейся трети увеличение сывороточного креатинина не всегда реагировало на снижение или отмену дозы. В некоторых случаях после снижения дозы наблюдалась только стабилизация значений креатинина сыворотки. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после постмаркетингового применения деферазирокса. В некоторых постмаркетинговых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа
Причины повышения уровня креатинина в сыворотке не выяснены. Необходимо уделять особое внимание мониторингу уровней креатинина в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимающих препараты, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы препарата Дефежакт и/или подвергающихся переливанию крови в небольших объемах (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослого). Несмотря на отсутствие повышения частоты возникновения нежелательных реакций после повышения дозы до более чем 30 мг/кг в клинических исследованиях, повышенный риск возникновения почечных нежелательных реакций при дозах препарата Дефежакт выше 30 мг/кг не может быть исключен.
Рекомендуется проводить двойную проверку уровней креатинина в сыворотке крови перед началом лечения. Уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина (оцениваемый по Кокрофту-Голту или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина С в плазме крови должны контролироваться перед началом лечения, еженедельно в первый месяц после начала или изменения лечения препаратом Дефежакт, а затем ежемесячно. Пациенты с существующими заболеваниями почек и пациенты, принимающие препараты, подавляющие функцию почек, могут подвергаться большему риску возникновения осложнений. Необходимо обеспечивать достаточную гидратацию у пациентов с диареей или рвотой.
Были пострегистрационные сообщения о метаболическом ацидозе, возникающем во время лечения деферазироксом. Большинство из этих пациентов имели почечную недостаточность, почечную тубулопатию (синдром Фанкони) или диарею, или состояния, когда кислотно-основный дисбаланс является известным осложнением. Кислотно-основный баланс следует контролировать у этих групп пациентов. У пациентов с метаболическим ацидозом следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом Дефежакт.
Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания на фоне гипераммониемической энцефалопатии, у пациентов, получавших деферазирокс, в основном у детей. Рекомендуется подозревать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферазироксом.
Корректировка дозы и прерывание лечения при мониторинге функции почек
Уровень креатинина в сыворотке крови
Клиренс креатинина
Перед началом терапии
Двукратно (2x)
и
Однократно (1x)
Противопоказано
<60 мл / мин
Мониторинг
- Первый месяц после начала терапии или изменения дозы (включая смену рецептуры)
Еженедельно
и
Еженедельно
- Впоследствии
Ежемесячно
и
Ежемесячно
Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сут (лекарственная форма таблетки диспергируемые), если при двух последовательных визитов наблюдаются следующие параметры почек, которые не могут быть отнесены к другим причинам
Взрослые пациенты
Дети
>33% выше среднего уровня до лечения
> соответствует возрасту ВПН*
и
и/или
Снижение <НПН* (<90 мл/мин)
Снижение <НПН* (<90 мл/мин)
После снижения дозировки прервать лечение, если
Взрослые пациенты и дети
Остается >33% выше среднего уровня до лечения
и/или
Снижение <НПН* (<90 мл/мин)
*НПН: нижний предел нормального диапазона
*ВПН: верхний предел нормального диапазона
Лечение может быть возобновлено в зависимости от индивидуальных клинических обстоятельств.
Снижение дозы или прекращение лечения также можно рассмотреть, если возникают отклонения в уровнях маркеров функции почечных канальцев и/или по клиническим показаниям:
• Протеинурия (тест следует проводить до терапии и ежемесячно после этого)
• Глюкозурия у лиц, не страдающих сахарным диабетом и низкий уровень калия, фосфатов, магния или уратов в сыворотке, фосфатурия, аминоацидурия (контролируется по мере необходимости). Почечная тубулопатия в основном наблюдалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших деферазирокс.
Пациентов следует направить к нефрологу, и можно рассмотреть возможность проведения дополнительных специализированных исследований (таких как биопсия почки), если, несмотря на снижение дозы и прерывание лечения, происходит следующее:
• Креатинин сыворотки остается значительно повышенным и
• Стойкое нарушение другого маркера почечной функции (например, протеинурия, синдром Фанкони).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов, принимающих деферазирокс, наблюдались случаи с повышением печеночных проб. Пострегистрационные случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших деферазирокс.
У пациентов, получавших деферазирокс, наблюдалось повышение показателей функциональных печёночных проб. После выхода на рынок отмечались случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, могут встречаться у пациентов, получающих лечение деферазироксом. Рекомендуется учитывать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса во время лечения деферазироксом. Следует позаботиться о поддержании достаточного уровня гидратации у пациентов, которых отмечается обезвоживание (например, диарея или рвота). Большинство сообщений о нарушении функции печени относилось к пациентам с серьезными заболеваниями, включая имеющийся цирроз печени. Тем не менее роль препарата деферазирокс как способствующего или провоцирующего фактора не может быть исключена.
Рекомендуется проверять уровни сывороточных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в первый месяц лечения, а затем ежемесячно. При наличии устойчивого и прогрессивного повышения уровней сывороточных трансаминаз, которое не может быть объяснено другими причинами, следует прервать лечение препаратом Дефежакт. После того как причина отклонений результатов анализов функции печени будет установлена, или после возвращения уровней до нормальных значений, может рассматриваться осторожное возобновление лечения с минимальной дозы с постепенным ее повышением.
Препарат Дефежакт не рекомендован пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Обзор рекомендаций по контролю безопасности
Анализ
Частота проведения
Креатинин сыворотки крови
Дважды перед началом лечения. Еженедельно в первый месяц лечения и первый месяц после изменения дозы, затем ежемесячно.
Клиренс креатинина и/или цистатин С плазмы крови
Перед началом лечения. Еженедельно в первый месяц лечения и первый месяц после изменения дозы, затем ежемесячно.
Протеинурия
Перед началом лечения, затем ежемесячно.
Другие маркеры функции почечных канальцев (такие как глюкозурия у лиц не страдающих диабетом и низкие уровни калия, фосфатов, магния или уратов в сыволотке крови, фосфатурия, аминоацидурия)
По необходимости.
Трансаминазы сыворотки крови, билирубин, щелочная фосфотаза
Перед началом лечения. Каждые 2 недели в первый месяц лечения, затем ежемесячно.
Анализы слуха и зрения
Перед началом лечения, затем ежегодно.
Масса тела, рост и половое развитие
Перед началом лечения, затем ежегодно у детей.
У пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (например, с высоким риском миелодиспластических синдромов), особенно в случаях, когда сопутствующие заболевания могут повысить риск развития нежелательных реакций, польза от препарата Дефежакт может быть ограниченной и более низкой, чем риски. По этой причине лечение препаратом Дефежакт у таких пациентов не рекомендовано.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов по причине более высокой частоты возникновения нежелательных реакций (в частности, диареи).
Данные для детей с талассемией, не зависящей от переливания крови, весьма ограничены. Следовательно, лечение препаратом Дефежакт должно тщательно контролироваться для обнаружения нежелательных реакций и отслеживания нагрузки железом у детей. Кроме того, перед лечением препаратом Дефежакт детей с талассемией, не зависящей от переливания крови, и тяжелой перегрузкой железом врач должен учитывать, что последствия долгосрочного лечения таких пациентов в настоящее время неизвестны.
Желудочно-кишечный тракт
У пациентов, принимающих деферазирокс, включая детей и подростков, наблюдалось изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечение. У некоторых пациентов обнаруживались многочисленные язвы. Имеются сообщения о возникновении язв, осложненных перфорацией пищеварительного тракта. Также имелись сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов. Врачи и пациенты должны знать признаки и симптомы изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта при лечении деферазироксом и своевременно проводить дополнительную оценку и лечение при подозрении на серьезную желудочно-кишечную нежелательную реакцию. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, принимающих препарат Дефежакт в сочетании с веществами, имеющими ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, кортикостероиды или бисфосфонаты для приема внутрь, у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50 x 109/л).
Нарушения со стороны кожи
При лечении деферазироксом возможно возникновение кожной сыпи. В большинстве случаев сыпь проходит спонтанно. При необходимости прерывания лечения возможно его возобновление после исчезновения сыпи с применением более низкой дозы с последующим ее повышением. В тяжелых случаях возобновление лечения должно проводиться в сочетании с коротким периодом применения пероральных стероидов. Сообщалось о возникновении других более тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При подозрении на тяжелые кожные реакции следует незамедлительно прекратить применение препарата Дефежакт и не возобновлять лечение. При назначении препарата пациенты должны быть осведомлены о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно следить за ними.
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавших деферазирокс, протекающих в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций гиперчувствительности следует отменить препарат Дефежакт и начать соответствующее медицинское вмешательство. Не следует возобновлять применение деферазирокса у пациентов с реакциями гиперчувствительности по причине риска развития анафилактического шока.
Зрение и слух
Сообщалось о нарушениях слуха (снижении слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Рекомендуется проводить проверку слуха и зрения (включая глазное дно) перед началом лечения и впоследствии через равные интервалы времени (каждые 12 месяцев). При обнаружении нарушений в ходе лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывания лечения.
Нарушения со стороны системы кроветворения
Были пострегистрационные сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или усугублении тяжести этих цитопений) и усугублении тяжести анемии у пациентов, получавших деферазирокс. Большинство из этих пациентов имели ранее существовавшие гематологические нарушения, которые часто ассоциируются с разрушением костного мозга. Однако роль деферазирокса в качестве способствующего или отягощающего фактора не может быть исключена. У пациентов, у которых развивается необъяснимая цитопения, следует рассмотреть возможность прерывания лечения.
Другие нарушения
Рекомендуется проводить ежемесячный мониторинг уровней ферритина в сыворотке крови для оценки ответа пациента на лечение и избежать гиперхелирования. Снижение дозы или более тщательный мониторинг функции почек и печени, а также уровня ферритина в сыворотке рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке близки к целевому диапазону. Если уровни ферритина в сыворотке падают значительно ниже 500 мкг/л (при трансфузионной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящей от переливания крови), следует рассмотреть возможность прерывания лечения.
Результаты анализов уровней креатинина, ферритина и трансаминаз в
сыворотке крови должны регистрироваться и регулярно оцениваться в динамике.
В качестве общей меры предосторожности при лечении детей с трансфузионной перегрузкой железом следует контролировать массу тела, рост и половое развитие перед началом лечения и через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев).
Нарушение функции сердца является известным осложнением тяжелой перегрузки железом. Функция сердца должна контролироваться у пациентов с тяжелой перегрузкой железом при долгосрочном лечении препаратом Дефежакт.
Вспомогательные вещества
Каждая таблетка содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или тяжелой лактазной недостаточностью не должны принимать данный препарат.
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на диспергируемую таблетку, т. е. по существу «без натрия».
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026017 от 06.10.2022.