Долутегравир · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 Миллиграмм
Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира
Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.
Долутегравир выводится, в основном, через метаболизм уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1Al. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 3). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу 3).
Некоторые противокислотные препараты уменьшают степень всасывания долутегравира (см. таблицу 3).
Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (для дополнительной информации см. раздел 5.2).
В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1. В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридин [также известный как далфампридин], метформин) (см. таблицу 3).
В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3.
Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 3.
Таблица взаимодействия
В таблице 3 перечислены взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»).
Таблица 3:Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям
Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%)
Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные препараты
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы
Долутегравир ↓
AUC ↓ 71%
Сmax ↓ 52%
Сτ ↓ 88%
Этравирин ↔
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без усиленных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (ИнИ), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице).
Лопинавир/ритонавир + этравирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Сmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Лопинавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ритонавир + этравирин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 25%
Сmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Дарунавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз
Долутегравир ↓
AUC ↓ 57%
Сmax ↓ 39%
Сτ ↓ 75%
Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля)
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
У взрослых доза долутегравира при одновременном применении с препаратом эфавиренз составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя эфавиренз
Невирапин
Долутегравир ↓
(не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом)
У взрослых доза долутегравира при одновременном приеме с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин.
Рилпивирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Сτ ↑ 22%
Рилпивирин ↔
Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Тенофовир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 91%
Сmах ↑ 50%
Cτ ↑180%
Атазанавир ↔
(исторические группы контроля)
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать Тивикай в дозе более 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Атазанавир/ритонавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 62%
Сmах ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Атазанавир↔
Ритонавир ↔
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать Тивикай в дозе более 50 мг два раза в сутки при совместном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Типранавир/ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 59%
Сmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с типранавиром / ритонавиром. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы следует избегать прием данной комбинации.
Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 35%
Сmах ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется при наличии устойчивости к классу интегразы.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя
фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир
Долутегравир ↔
AUC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%
Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные средства
Боцепревир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 7%
Cmax ↑ 5%
Cτ ↑ 8%
Боцепревир ↔ (исторические группы контроля)
Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Даклатасвир ↔
Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие средства
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как дальфампридин)
Фампридин ↑
Совместное применение с долутегравиром может вызвать судороги из-за увеличения концентрации фампридина в плазме посредством ингибирования переносчика OCT2; совместное применение не изучалось.
Совместное применение фампридина с долутегравиром противопоказано.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с карбамазепином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Долутегравир ↓
(не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с данными индукторами метаболизма составляет 50 мг два раза в сутки. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма.
Антимикотики группы азолов
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Посаконазол
Вориконазол
Долутегравир ↔
(не изучалось)
Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения.
Растительные лекарственные средства
Зверобой
Долутегравир ↓
(не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном применении с зверобоем составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя.
Антациды и пищевые добавки
Антациды, содержащие магний или алюминий
Долутегравир ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Антациды, содержащие магний или алюминий должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки кальция
Долутегравир ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
С24 ↓ 39%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки железа
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
С24 ↓ 56%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины
Долутегравир ↓
AUC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
С24 ↓ 32%
Кортикостероиды
Преднизон
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%
Коррекция дозы не требуется
Гипогликемические препараты
Метформин
Метформин ↑
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз в сутки:
Метформин
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза в сутки: Метформин
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, вызванного увеличением концентрации метформина).
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном приеме с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, при отсутствии устойчивости к классу интегразы. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует исключить прием данной комбинации.
Рифабутин
Долутегравир ↔
AUC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ)
Долутегравир ↔
ЭЭ ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
НГ ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Долутегравир не оказал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром.
Метадон
Долутегравир ↔
Метадон ↔
AUC ↓ 2%
Сmах ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Коррекция дозы не требуется.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.
Женщины с детородным потенциалом
Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции.
Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром.
Беременность
По данным исследований исходов родов в Ботсване, зарегистрировано небольшое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случаев на 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у матерей, получавших терапию содержащую долутегравир на момент зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) у матерей, получавших терапию не содержащую долутегравир на момент зачатия.
Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). При подтверждении беременности в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую схему антиретровирусной терапии, принимая во внимание возраст плода и критический период для развития дефекта нервной трубки.
Анализ данных, полученных из Регистра антиретровирусных препаратов у беременных, не указывает на наличие повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, но в настоящее время таких данных недостаточно для устранения риска развития дефектов нервной трубки.
В исследованиях репродуктивной токсичности у животных не выявлено нежелательного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки (см. раздел 5.3). Установлено, что долутегравир проникает через плаценту у животных.
Имеются более 1000 исходов беременности после применения долутегравира на втором и третьем триместрах беременности, не подтверждающие существование повышенного риска для эмбрионального или неонатального развития. Допускается применение долутегравира во втором и третьем триместрах беременности, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста.
ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ.
Фертильность
Отсутствуют данные о действии долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок (см. раздел 5.3).
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026694 от 03.04.2026.