Кайендра (Сипонимод) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0.25 Миллиграмм
Риск инфекций
Основным фармакодинамическим эффектом сипонимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.
Воздействие сипонимода на иммунную систему может увеличить риск развития инфекций.
Перед началом лечения нужно получить результаты недавнего полного анализа крови (то есть в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии). Также рекомендуется проводить оценку полного анализа крови через 3-4 месяца после начала лечения и в дальнейшем не реже одного раза в год, а также в случае появления признаков инфекции. При подтверждении абсолютного числа лимфоцитов <0,2 x 109/л следует выполнить снижение дозы до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях снижали дозу сипонимода у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов <0,2 x 109/л. Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов <0,2 x 109/л у пациента, уже получающего сипонимод 1 мг, должно привести к прерыванию терапии сипонимодом до тех пор, пока уровень не достигнет 0,6 x 109/л, при котором можно будет рассмотреть возможность повторного начала лечения сипонимодом.
У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения следует отложить до выздоровления. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на число лимфоцитов периферической крови, могут сохраняться в течение 3–4 недель после отмены приема препарата, в течение всего этого периода следует сохранять бдительность в отношении инфекции (см. раздел «Указания на наличие риска симптомов отмены»).
Пациентов следует проинструктировать относительно немедленного сообщения своему лечащему врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение сипонимодом следует приостановить.
Сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ) при использовании сипонимода. Для пациентов с симптомами и признаками, соответствующими КМ, следует выполнить оперативную диагностическую оценку. Лечение сипонимодом следует приостановить до исключения КМ. В случае диагностирования КМ следует начать соответствующее лечение.
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении модуляторов рецептора S1P, включая сипонимод, и других препаратов для лечения рассеянного склероза (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Врачи должны внимательно наблюдать за клиническими симптомами или результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение сипонимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении ПМЛ, лечение сипонимодом следует прекратить.
Инфекция вирусом герпеса
При применении сипонимода в любое время могли возникнуть случаи инфекции вирусом герпеса (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванного вирусами Varicella zoster (VZV)). В случае развития герпесного менингита или менингоэнцефалита прием сипонимода следует прекратить и назначить соответствующее лечение герпесной инфекции. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать для выявления антител к VZV перед началом терапии (см. раздел «Вакцинация» ниже).
Вакцинация
При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.
Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин во время приема сипонимода пациентами и в течение 4 недель после прекращения лечения.
Эффективность вакцинации может снижаться при ее выполнении во время лечения сипонимодом. Рекомендуется прервать лечение за 1 неделю до плановой вакцинации и на 4 недели после проведения вакцинации. При прекращении терапии сипонимодом для вакцинации следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. раздел «Указания на наличие риска симптомов отмены» ниже).
Сопутствующее лечение с применением противоопухолевой, иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапией
Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью в связи с риском аддитивных эффектов на иммунную систему во время такой терапии.
Макулярный отек
Макулярный отек с визуальными симптомами или без них чаще отмечался при использовании сипонимода (1,8%), чем при плацебо (0,2%). Большинство случаев возникало в течение первых 3-4 месяцев терапии. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологической оценки. Так как случаи макулярного отека также имели место при долгосрочном лечении, пациентам следует сообщать о нарушениях зрения в любое время в ходе терапии сипонимодом, а также рекомендуется провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.
Не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов с макулярным отеком до разрешения данного состояния.
Сипонимод следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, увеитом в анамнезе или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки в связи с потенциальным повышением риска развития макулярного отека. Этим пациентам рекомендуется прохождение офтальмологического обследования до начала терапии и регулярно в ходе лечения сипонимодом с целью выявления макулярного отека.
Продолжение терапии сипонимодом у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. При развитии у пациента макулярного отека рекомендуется прекратить прием сипонимода. Решение о том, следует ли повторно начинать лечение сипонимодом после исчезновения макулярного отека, должно учитывать потенциальную пользу и риски для пациента в индивидуальном порядке.
Брадиаритмия
Начало лечения сипонимодом приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также может быть связано с атриовентрикулярной блокадой. Поэтому в начале лечения применяется схема титрации дозы для достижения поддерживающей дозы на шестой день.
После первой титрации дозы снижение ЧСС начинается в течение одного часа, а снижение в первый день становится максимальным примерно через 3-4 часа. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, причем максимальное снижение по сравнению с первым днем (исходный уровень) достигается на 5-6-й день. Наибольшее суточное снижение абсолютной среднечасовой ЧСС после приема дозы наблюдается в первый день, при этом частота пульса снижается в среднем на 5-6 ударов в минуту (уд./мин). Снижение после приема дозы в следующие дни менее выражено. При продолжении приема доз сердечный ритм начинает увеличиваться через 6 дней и достигает уровня плацебо в течение 10 дней после начала лечения.
Значения ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдались редко. Замедления атриовентрикулярной проводимости проявляются в большинстве случаев в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени (удлиненный PR-интервал на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокада II степени, обычно тип Мобитц I (блокада Венкебаха), наблюдались у менее, чем 1,7% пациентов на момент начала лечения.
Большинство брадиаритмических явлений или задержек атриовентрикулярной проводимости были бессимптомными, преходящими, устранялись в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения. В случае возникновения симптомов после приема дозы (головокружение, некардиальная боль в грудной клетке и головная боль) следует начать соответствующее клиническое лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов. При необходимости снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить путем приема парентеральных доз атропина или изопреналина.
Рекомендации по инициированию лечения у пациентов с определенными, ранее существовавшими заболеваниями сердца
В качестве меры предосторожности пациенты со следующими сердечными заболеваниями должны находиться под наблюдением в течение 6 часов после приема первой дозы сипонимода на наличие признаков и симптомов брадикардии:
синусовая брадикардия (ЧСС ниже 55 уд./мин);
АВ-блокада I или II степени (тип Мобитц I),
инфаркт миокарда в анамнезе;
сердечная недостаточность в анамнезе (пациенты с классом I и II по NYHA).
Для этих пациентов рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) перед приемом дозы и в конце периода наблюдения. Если после приема дозы возникает брадиаритмия или симптомы, связанные с проводимостью, либо если на ЭКГ через 6 часов после приема дозы отмечается новое начало АВ-блокады II степени или выше, или скорректированный интервал QTc 500 мсек и более, следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до разрешения симптомов/восстановления показателей. В случае, если требуется фармакологическое лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи с повторением 6-часового мониторинга после второй дозы.
Из-за риска серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии сипонимод не следует применять у пациентов со следующими нарушениями:
симптоматическая брадикардия или рецидивирующие обмороки в анамнезе;
неконтролируемая гипертензия, или
тяжелое нелеченое апноэ сна.
У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски; до начала лечения следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга.
При изучении QT не было значимого прямого пролонгирующего QT эффекта, и сипонимод не ассоциировался с аритмогенным потенциалом, связанным с удлинением интервала QT. Начало лечения может привести к снижению ЧСС и косвенному удлинению интервала QT во время фазы титрования. Сипонимод не изучался у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мсек) или у тех, кто получал лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT. Если лечение сипонимодом рассматривается у пациентов с предварительно существующим клинически значимым пролонгированием QT или уже проходящих лечение пролонгирующими QT лекарственными средствами с известными аритмогенными свойствами, следует до начала лечения получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга в начале лечения.
Применение сипонимода не изучалось у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарственными средствами класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств класса IА и III ассоциировано со случаями развития нарушений сердечного ритма типа torsades de pointes у пациентов с брадикардией. Поскольку в начале лечения происходит снижение ЧСС, сипонимод не следует использовать одновременно с этими лекарственными средствами во время начала лечения.
Опыт применения у пациентов, получавших сопутствующую терапию блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем) или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), ограничен, поскольку эти лекарственные средства не были изучены у пациентов, получавших сипонимод. Одновременный прием этих препаратов во время начала лечения может быть связан с тяжелой брадикардией и сердечной блокадой. Лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, одновременно принимающих эти препараты, по причине потенциального аддитивного влияния на ЧСС. У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.
Если во время начала лечения сипонимодом рассматривается сопутствующее лечение одним из вышеуказанных веществ, следует обратиться к кардиологу относительно перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, или соответствующего мониторинга для инициации лечения.
Брадиаритмический эффект более выражен при применении сипонимода одновременно с бета-адреноблокаторами. У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить ЧСС в состоянии покоя. Применение препарата Кайендра на фоне хронического приема бета-адреноблокаторов возможно, если ЧСС в покое >50 уд/мин. В случае, если ЧСС в покое ≤50 уд/мин, следует прекратить прием бета-адреноблокатора до восстановления ЧСС >50 уд/мин. Возобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после окончания фазы титрации и достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра.
Функция печени
Перед началом терапии следует получить результаты уровней трансаминаз и билирубина (т.е. в течение шести месяцев, предшествующих началу терапии).
У пациентов с развитием симптомов, указывающих на дисфункцию печени, следует выполнять мониторинг уровней печеночных ферментов и прекратить прием сипонимода при подтверждении значительного повреждения печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина повреждения печени и от пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени.
Хотя нет никаких данных, позволяющих установить, что у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени при приеме сипонимода повышается риск развития увеличения показателей функциональных проб печени, следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе.
Кожные новообразования
Осмотр кожи рекомендуется всем пациентам в начале лечения, а затем каждые 6–12 месяцев с учетом клинической оценки. При более длительном лечении следует регулярно проводить тщательный осмотр кожных покровов. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать своему врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупреждать относительно необходимости применения защиты от воздействия солнечного света. Этим пациентам не следует получать сопутствующую фототерапию ультрафиолетовым излучением типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.
Непредвиденные неврологические или психиатрические симптомы/признаки
Редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы при использовании другого модулятора сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P). Такие события не были зарегистрированы для сипонимода в программе разработки. Однако, в случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы/явления или любые другие, позволяющие заподозрить повышения внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.
Предыдущая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами
При переходе с других видов терапии, модифицирующих заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, в то же время сводя к минимуму риск реактивации заболевания. Перед началом лечения сипонимодом рекомендуется проанализировать число лимфоцитов периферической крови (CBC), чтобы убедиться в разрешении иммунных эффектов предыдущей терапии (т.е. цитопении).
Учитывая характеристики и длительность иммунодепрессивных эффектов алемтузумаба, описанный в инструкции по его применению, применение препарата Кайендра после алемтузумаба не рекомендовано.
Прием сипонимода обычно можно начинать сразу после прекращения приема бета-интерферона или глатирамера ацетата.
Влияние на артериальное давление
Лечение сипонимодом приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления, которое начиналось рано после начала лечения, достигало максимального эффекта примерно через 6 месяцев лечения (систолическое 3 мм рт.ст., диастолическое 1,2 мм рт.ст.) и оставалось стабильным позже. Этот эффект сохраняется при продолжении лечения.
Во время лечения сипонимодом необходимо выполнять регулярный мониторинг артериального давления.
Генотип CYP2C9
Перед началом лечения сипонимодом необходимо провести генотипирование пациентов на CYP2C9 для определения их статуса метаболизатора CYP2C9. Пациентам, гомозиготным по CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3: приблизительно от 0,3 до 0,4% населения), не следует назначать лечение сипонимодом. Применение сипонимода этими пациентами приводит к существенному повышению уровней сипонимода в плазме крови. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 мг в сутки для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 (1,4–1,7% населения) и для пациентов с генотипом *1*3 (9–12% населения), чтобы избежать повышенной экспозиции сипонимода.
Влияние на результаты гематологического тестирования
Поскольку сипонимод снижает число лимфоцитов в крови посредством перераспределения во вторичных лимфоидных органах, подсчет лимфоцитов периферической крови у пациента, получавшего сипонимод, нельзя использовать для оценки состояния субпопуляции лимфоцитов. Для выполнения лабораторных тестов с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуются большие объемы крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024796 от 21.08.2025.