Кандификс (Флуконазол) · Капсулы 150 Миллиграмм
Противопоказано одновременное применение с флуконазолом следующих лекарственных средств:
цизаприд – флуконазол повышает концентрацию цизаприд в крови с пролонгацией интервала QT, развитием нарушений сердечного ритма, в том числе аритмии типа «пируэт»;
терфенадин - флуконазол повышает концентрацию терфенадина в крови с повышением риска развития побочных эффектов, в том числе пролонгации интервала QT, развития нарушений сердечного ритма, аритмии типа «пируэт»;
астемизол – флуконазол снижает клиренс астемизола с повышением его концентрации в крови, пролонгацией интервала QT, развитием нарушений сердечного ритма, в том числе аритмии типа «пируэт»;
пимозид – флуконазол ингибирует метаболизм пимозида, в результате повышается концентрация пимозида в крови, что приводит к пролонгации интервала QT и развитию аритмии типа «пируэт»;
хинидин – флуконазол ингибирует метаболизм хинидина, в результате повышается концентрация хинидина в крови, что приводит к пролонгации интервала QT и развитию аритмии типа «пируэт»;
эритромицин – одновременное применение с флуконазолом повышает риск развития кардиотоксических эффектов (пролонгация интервала QT, аритмия типа «пируэт») вплоть до остановки сердца;
амиодарон – флуконазол ингибирует метаболизм амиодарона, что приводит к пролонгации интервала QT с повышением кардиотоксических эффектов амиодарона.
ибрутиниб: Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Не рекомендуется одновременное применение с флуконазолом следующих лекарственных средств:
галофантрин – флуконазол может ингибировать метаболизм галофантрина, что приводит к повышению концентрации последнего в крови и развитию кардиотоксических эффектов (пролонгация интервала QT, аритмия типа «пируэт»), вплоть до остановки сердца.
Терапия флуконазолом может потребовать коррекции доз лекарственной терапии при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами:
Влияние лекарственных средств на флуконазол:
рифампицин – уменьшает в среднем на 20 % период полувыведения и на
25 % площадь под фармакокинетической кривой флуконазола;
гидрохлоротиазид - у здоровых добровольцев увеличивал концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 цитохрома Р450, что обуславливает при одновременном приеме с флуконазолом риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил – пероральный прием флуконазола в дозе 400 мг и внутривенное введение алфентанила в дозе 20 мкг/кг вызывали у здоровых добровольцев повышение в 2 раза площади под фармакокинетической кривой и снижение клиренса алфентанила.
Амитриптилин и нортриптилин – при одновременном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрации в крови указанных трициклических антидепрессантов с повышением их токсических эффектов.
Амфотерицин В – в экспериментальном исследовании одновременное применение флуконазола и амфотерицина В привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты – флуконазол, как и другие, противогрибковые производные триазола, повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличивает протромбиновое время, например, для варфарина – до 2 раз) и риск развития внутренних кровотечений. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.
Бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам) – флуконазол повышает концентрацию в крови мидазолама и триазолама с усилением их психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг увеличивал в 3,7 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2,2 раза период полувыведения мидазолама. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и триазолама в дозе 0,25 мг увеличивал в 4,4 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2,3 раза период полувыведения триазолама.
Карбамазепин – флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина с повышением его концентрации в плазме крови до 30 % и усилением побочных эффектов.
Блокаторы кальциевых каналов – флуконазол является потенциальным ингибитором метаболизма ряда блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин), повышая их концентрации в крови и терапевтический эффект.
Целекоксиб – при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой целекоксиба в крови повышались на 68 % и 134 % соответственно. При необходимости одновременного назначения флуконазола и целекоксиба дозу целекоксиба рекомендуется снизить в 2 раза.
Циклофосфамид – при одновременном применении с флуконазолом в крови повышается концентрация билирубина и креатинина.
Фентанил – флуконазол замедляет элиминацию фентанила с усилением его побочных эффектов вплоть до остановки дыхания.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – флуконазол повышает концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин) и CYP2C9 (флувастатин) с усилением их побочных эффектов. При необходимости одновременного назначения флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует контролировать появление симптомов миопатии или рабдомиолиза, активность креатинкиназы в крови. При одновременном назначении пациентам флуконазола и лозартана необходимо проводить мониторинг артериального давления.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)Циклоспорин – флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус – хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP 3А4.
Сиролимус – флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус – флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечали значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан – флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон – флуконазол может повышать концентрацию в крови метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин – флуконазол повышает концентрацию в крови фенитоина с увеличением риска развития побочных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и внутривенное введение фенитоина в дозе 250 мг приводило к повышению максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой фенитоина в крови на 128 % и 75 % соответственно.
Преднизон – имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 месяца после окончания терапии флуконазолом. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.
Рифабутин – флуконазол повышает концентрацию в крови рифабутина с увеличением его площади под фармакокинетической кривой на 80 % и возрастанием риска развития побочных эффектов (при одновременном применении описаны случаи увеита).
Саквинавир – флуконазол повышает максимальную концентрацию в крови и площадь под фармакокинетической кривой саквинавира на 50 % и 55 % соответственно.
Производные сульфонилмочевины – флуконазол пролонгирует период полувыведения производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здоровых добровольцев, что требует мониторинга концентрации глюкозы в крови и, при необходимости, коррекции дозы гипогликемических средств.
Теофиллин – флуконазол при приеме в дозе 200 мг в течение 14 дней снижал на 18 % клиренс теофиллина, что может повышать риск усиления побочных эффектов теофиллина.
Алкалоиды барвинка – существует потенциальный риск повышения концентрации винкристина и винбластина в крови на фоне приема флуконазола.
Витамин А – сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) – одновременный пероральный прием вориконазола (400 мг в 1 день, 200 мг каждые 12 часов в последующие 2,5 дня) и флуконазола (400 мг в 1 день, затем 200 мг в течение 4 дней) вызывал у здоровых добровольцев повышение в крови концентрации вориконазола в среднем на 57 %. При необходимости совместного применения, рекомендуется назначать вориконазол после флуконазола.
Зидовудин - флуконазол повышает концентрацию в крови зидовудина с увеличением риска развития побочных эффектов. Одновременный прием флуконазола с зидовудином вызывал повышение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, снижение его клиренса на 45 %, пролонгацию периода полувыведения на 128 %.
Азитромицин – при оценке у 18 здоровых добровольцев влияния азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 и 800 мг значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Оральные контрацептивы – флуконазол в дозах до 200 мг не влияет существенно на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40 % и 24 % соответственно. При приеме 300 мг флуконазола 1 раз/неделю площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастала на 24 % и 13 % соответственно.
Ивакафтор – флуконазол повышает концентрацию в крови CFTR-потенциатора ивакафтора до 3 раз, а также его метаболита гидроксиметил-ивакафтора.
Специальные предупреждения
Почки
Кандификс следует с осторожностью принимать пациентам с нарушением функции почек.
Сахарный диабет
Пациентам с сахарным диабетом препарат следует применять с осторожностью.
Гепатобилиарная система
Кандификс связан с редкими случаями развития серьезных случаев гепатотоксичности, включая случаи с летальным исходом, как правило у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае развития гепатотоксичности, связанной с действием флуконазола, выраженная связь с суточной дозировкой, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациента отсутствовала. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило обратимо после отмены лечения.
Пациенты, у которых в процессе лечения флуконазолом биохимические показатели функции печени выходят за пределы нормы, следует тщательно обследовать на предмет развития более серьезного поражения печени.
Пациенту следует сообщить о симптомах, указывающих на развитие серьезного действия на печень (серьезные формы астении, анорексии, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить. Пациент должен быть осмотрен врачом.
Сердечно-сосудистая система
Применение некоторых азольных веществ, включая флуконазол, приводило к удлинению интервала QT на электрокардиограмме. В процессе постмаркетингового контроля были обнаружены очень редкие случаи удлинения интервала QT и двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии у пациентов, которые принимали Кандификс. Такие случаи имели место у пациентов с множественными усугубляющими факторами, такими как структурное заболевание сердца, нарушение баланса электролитов и одновременное лечение, которое могло быть предрасполагающим фактором.
Кандификс следует с осторожностью вводить пациентам с данными проаритмогенными расстройствами. Противопоказан одновременный прием других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4.
Галофантрин
Наблюдалось, что галофантрин при введении в терапевтических дозах удлиняет интервал QTc и является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.
Капсулы Кандификс содержат лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Дерматологические реакции: при применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, возможно, ассоциированные с применением флуконазола, дальнейший прием препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность: в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450: флуконазол является мощным ингибитором фермента СYР2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента СYР2С19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4.
Терфенадин: следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
Беременность, грудное вскармливание и фертильность:
Если вы планируете забеременеть, рекомендуется подождать неделю после однократного приема флуконазола, прежде чем забеременеть.
При проведении более длительных курсов лечения флуконазолом проконсультируйтесь со своим врачом о необходимости соответствующей контрацепции во время лечения, которая должна продолжаться в течение одной недели после приема последней дозы.
Вам не следует принимать флуконазол, если вы беременны, подозреваете, что можете быть беременны, пытаетесь забеременеть, если только ваш врач не сказал вам об этом. Если вы забеременели во время приема этого лекарства или в течение 1 недели после приема последней дозы, обратитесь к врачу.
Флуконазол, принимаемый в течение первого или второго триместра беременности, может увеличить риск выкидыша. Флуконазол, принимаемый в низких дозах в течение первого триместра, может незначительно увеличить риск рождения ребенка с врожденными дефектами сердца, костей и/или мышц.
Поступали сообщения о детях, родившихся с врожденными дефектами черепа, ушей и костей бедра и локтя у женщин, получавших в течение трех или более месяцев высокие дозы (400-800 мг ежедневно) флуконазола от кокцидиоидомикоза. Связь между флуконазолом и этими случаями неясна.
При проведении исследований на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию.
Флуконазол в стандартных дозах и при кратковременном лечении в период беременности следует принимать только в случаях явной необходимости.
Флуконазол в высоких дозах и/или при проведении долгосрочного лечения в период беременности следует принимать только в случае лечения инфекций, угрожающих жизни.
Период лактации
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает уровней концентрации ниже, чем уровни концентрации в плазме. После приема однократной стандартной дозы флуконазола на уровне 200 мг или меньшей дозы грудное вскармливание можно продолжать. После повторного приема или после приема высокой дозы флуконазола продолжать грудное вскармливание не рекомендуется.
Фертильность
Флуконазол не оказывал влияние на фертильность.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования влияния препарата Кандификс на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводились.
Однако не рекомендуется управлять автомобилем и использовать механизмы поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№019818 от 19.11.2018.