Капецитабин · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 Миллиграмм
Субстраты цитохрома P-450 2C9: кроме варфарина, официальных исследований взаимодействия между капецитабином и другими субстратами CYP2C9 не проводилось. Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина с субстратами 2C9 (например, фенитоином).
Антикоагулянты- производные кумарина: у пациентов, принимающих капецитабин одновременно с антикоагулянтами на основе производных кумарина, такими как варфарин и фенпрокумон, сообщалось об изменении параметров коагуляции и / или кровотечениях. Эти реакции возникали в течение нескольких дней и до нескольких месяцев после начала лечения капецитабином и в некоторых случаях, в течение одного месяца после прекращения приема капецитабина. В клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия после однократной дозы 20 мг варфарина лечение капецитабином увеличивало AUC S-варфарина на 57% с увеличением значения МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не изменился, эти результаты показывают, что капецитабин подавляет изофермент 2C9, но не влияет на изоферменты 1A2 и 3A4. Пациентов, принимающих антикоагулянты на основе производных кумарина одновременно с капецитабином, следует регулярно контролировать на предмет изменения их параметров свертывания (ПВ или МНО) и соответственно корректировать дозы антикоагулянта.
Антациды: изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Наблюдалось небольшое увеличение концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме крови; на три основнывных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влиют.
Бривудин: описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром), возникающее в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, может привести к значительному повышеннию токсичности фторпиримидина, вплоть до летального исхода. Следовательно, бривудин нельзя назначать одновременно с капецитабином. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Применение капецитабина возможно не ранее чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Фенитоин: при одновременном применении капецитабина с фенитоином были зарегистрированы о повышении концентрации фенитоина в плазме, приводящем к симптомам интоксикации фенитоином в единичных случаях. Пациенты, принимающие фенитоин одновременно с капецитабином, должны регулярно контролироваться на предмет повышения концентрации фенитоина в плазме.
Аллопуринол: взаимодействия с аллопуринолом наблюдались при применении 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. Следует избегать одновременного применения аллопуринола с капецитабином.
Фолиновая кислота / фолиевая кислота: исследование комбинации с капецитабином и фолиевой кислотой показало, что фолиевая кислота не оказывает существенного влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, и ее токсичность может быть усилена фолиевой кислотой: максимальная переносимая доза (МПД) только капецитабина при прерывистом курсе лечения составляет 3000 мг/м2 в день, тогда как при сочетании капецитабина с фолиновой кислотой (30 мг перорально 2 раза в день) она составляет всего 2000 мг/м2 в день. Повышенная токсичность может иметь значение при переходе с 5-ФУ/ЛВ на режим капецитабина. Это также может иметь отношение к добавкам фолиевой кислоты при дефиците фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.
Интерферон альфа: МПД капецитабина составляла 2000 мг/м2 в день в комбинации с интерфероном альфа-2a (3 ММЕ/м2 в день) по сравнению с 3000 мг/м2 в день, когда капецитабин использовался отдельно.
Бевацизумаб: клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов в присутствии оксалиплатина не наблюдалось.
Оксалиплатин: клинически значимых различий в воздействии капецитабина или его метаболитов, свободной платины или общей платины, не наблюдалось, когда капецитабин применялся в комбинации с оксалиплатином или в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом.
Лучевая терапия: МПД капецитабина при прерывистом курсе лечения составляет 3000 мг/м2 в день, тогда как в комбинации с лучевой терапией при раке прямой кишки МПД капецитабина равна 2000 мг/м2 в день при непрерывном курсе лечения или при ежедневном приеме с понедельника по пятницу во время 6-недельного курса лучевой терапии.
Взаимодействие с пищей
Во всех клинических испытаниях пациентам давалось указание принимать капецитабин в течение 30 минут после еды. Поскольку текущие данные по безопасности и эффективности основаны на приеме с пищей, рекомендуется назначать капецитабин с пищей. Применение с пищей снижает скорость всасывания капецитабина.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Капецитабин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, усталость и тошноту.
Специальные предупреждения
Почечная недостаточность. Частота побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 30–50 мл/мин) увеличивается по сравнению с общей популяцией.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД):
Активность ДПД ограничивает скорость катаболизма 5-фторурацила. Следовательно, пациенты с дефицитом ДПД подвержены повышенному риску токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, стоматит, диарею, воспаление слизистой оболочки, нейтропению и нейротоксичность.
Офтальмологические осложнения: Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит и нарушения роговицы, особенно если у них в анамнезе были заболевания глаз. Лечение заболеваний глаз следует начинать в соответствии с клинической целесообразностью.
Тяжелые кожные реакции: капецитабин может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение капецитабина следует полностью прекратить у пациентов, у которых во время лечения наблюдается серьезная кожная реакция.
Вспомогательные вещества
Поскольку этот препарат содержит безводную лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с редкими наследственными непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП) –лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Печеночная недостаточность. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата у пациентов с печеночной недостаточностью применение капецитабина следует тщательно контролировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия в печени метастазов. Введение капецитабина следует прервать, если в связи с лечением происходит повышение уровня билирубина чем в 3 раза, активность печеночных аминотрансфераз печени (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Монотерапию капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Бривудин. Бривудин нельзя назначать одновременно с капецитабином. Сообщалось о случаях летального исхода после взаимодействия с этим лекарственным препаратом. При случайном введении бривудина пациентам, получающим капецитабин, следует принять эффективные меры для снижения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует принять все меры для предотвращения системных инфекций и обезвоживания.
Антикоагулянты -производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным введением варфарина наблюдалось значительное увеличение среднего значения AUC (+57%) S-варфарина. Эти результаты предполагают взаимодействие, вероятно, из-за ингибирования изоферментной системы цитохрома P450 2C9 капецитабином. Пациентам, получающим одновременно капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, должны тщательно контролировать свой антикоагулянтный ответ (международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)) и соответственно корректировать дозу антикоагулянта.
Сахарный диабет или нарушение электролитного баланса.
Следует cоблюдать осторожность пациентам с сахарным диабетом или нарушения электролитного баланса, т.к. при лечении капецитабином может произойти ухудшение состояния.
Заболевания центральной или периферической нервной системы.
Следует соблюдать осторожность пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, при метастазах в мозг или нейропатии.
Гипо- или гиперкальциемия.
Сообщалось о гипо- или гиперкальциемии во время лечения капецитабином.Следует соблюдать осторожность, если у пациента уже присутствует гипо- или гиперкальциемия.
Кардиотоксичность. Кардиотоксичность была связана с терапией фторпиримидином, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции могут быть частыми у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе. У пациентов, получавших капецитабин, сообщалось о сердечных аритмиях (включая фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия и брадикардии), стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Следует проявлять осторожность у пациентов с серьезными сердечными заболеваниями, аритмиями и стенокардией в анамнезе.
Ладонно-подошвенный синдром (также известный как ладонно-подошвенный синдром или ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени определяется как онемение, дизестезия / парестезия, покалывание, безболезненный отек или эритема рук и / или ног и / или дискомфорт, которые не нарушают нормальную деятельность пациента.
Синдром ладонно-подошвенный 2-й степени – это болезненная эритема и отек рук и / или ног и / или дискомфорт, влияющий на повседневную деятельность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени – это влажная десквамация, изъязвление, образование язв и сильная боль в руках и / или ногах и / или сильный дискомфорт, который приводит к тому, что пациент не может работать или осуществлять повседневную деятельность. Постоянный или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (2-я степень и выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При возникновении синдрома ладонно-подошвенный 2-й или 3-й степени введение капецитабина следует прервать до тех пор, пока эффект не исчезнет или интенсивность не снизится до 1-й степени. После синдрома ладонно-подошвенный 3-й степени следует уменьшить последующие дозы капецитабина. Когда капецитабин и цисплатин используются в комбинации, использование витамина B6 (пиридоксина) не рекомендуется для симптоматического или вторичного профилактического лечения синдрома ладонно-подошвенный, поскольку он может снизить эффективность цисплатина, как упоминается в опубликованных отчетах. Существют некоторые свидетельства того, что декспантенол эффективен для профилактики синдрома ладонно-подошвенный у пациентов, получавших капецитабин.
Дегидратация. Обезвоживание следует предотвратить или проводить лечение как можно раньше. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Обезвоживание может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующей нарушенной функцией почек или когда капецитабин назначается одновременно с известными нефротоксическими лекарственными средствами. Острая почечная недостаточность, вызванная обезвоживанием, может быть потенциально смертельной. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение Капецитабин следует немедленно прервать и провести регидратацию, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение не следует возобновлять до завершения регидратации, и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Дозолимитирующая токсичность
Дозолимитирующая токсичность включает диарею, боль в животе, тошноту, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенный синдром, ладонно-подошвенную эритродизестезию). Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея. Пациенты с тяжелой диареей должны находиться под тщательным наблюдением и получать восполнение жидкости и электролитов в случае обезвоживания. Могут использоваться стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея 2 степени по NCIC CTC определяется как увеличение стула в количестве от 4 до 6 раз в день или ночной стул; диарея 3 степени – как увеличение стула в количестве от 7 до 9 раз в день или недержание мочи и мальабсорбция. Диарея 4 степени – это учащение стула до 10 раз в день и более или диарея с сильной кровью или потребность в парентеральной поддержке. При необходимости следует уменьшить дозу.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025946 от 26.07.2022.