Хефия™ (Адалимумаб) · Раствор для подкожного введения
Резюме профиля безопасности
Препарат Хефия™ изучался с участием 9506 пациентов в ходе базовых контролируемых и открытых исследований длительностью до 60 месяцев и более. Эти исследования включали пациентов с ревматоидным артритом с непродолжительным и длительным заболеванием, ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит), а также пациентов с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилоартритом и аксиальным спондилоартритом без рентгенографических признаков АС), псориатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом. В базовых контролируемых исследованиях участвовали 6089 пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3801 пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения в течение контролируемого периода.
Количество пациентов, которые прекратили лечение из-за возникновения нежелательных явлений во время двойного слепого контролируемого периода базовых исследований составило 5,9% в группе, принимавшей препарат Хефия™ и 5,4% в контрольной группе.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются инфекционные процессы (такие как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, кровоподтек, боль или отек), головная боль и боль в костях и мышцах.
При приеме препарата Хефия™ наблюдались и серьезные нежелательные реакции. Антагонисты ФНО, такие как препарат Хефия™, воздействуют на иммунную систему, поэтому их применение может повлиять на способность организма сопротивляться инфекции и злокачественным новообразованиям.
Имеются сообщения о том, что при приеме препарата Хефия™ возникали смертельные и угрожающие жизни инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), реактивация HBV и различные злокачественные процессы (в том числе лейкемия, лимфома и Т-клеточная лимфома печени и селезенки).
Также были зафиксированы серьезные гематологические, неврологические и аутоиммунные реакции. Они включали редкие случаи панцитопении, апластической анемии, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, а также случаи обыкновенной волчанки, связанных с волчанкой состояний и синдрома Стивенса-Джонсона.
Дети
Как правило, побочные реакции, возникающие у детей, были подобны по частоте и характеру побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов.
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Следующий список нежелательных реакций основан на опыте клинических исследований и опыте пострегистрационных наблюдений и представлен в таблице 7 ниже по системно-органному классу и частоте: очень часто (1/10); часто (1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (1/10000 <1/1000), очень редко (1/10000), неизвестно (не может быть установлено на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке убывания их тяжести. Также в список включена самая высокая частота, отмеченная при различных показаниях. Столбец СОК отмечен звездочкой (*), если дополнительная информация находится в другом месте в разделах 4.3, 4.4 и 4.8.
Таблица 7. Нежелательные явления
Системно-органный класс
Частота
Нежелательная реакция
Инфекционные и паразитарные заболевания*
Очень часто
Инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит и герпесвирусную пневмонию)
Часто
Системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихию, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекционные процессы во рту (включая простой герпес, герпес ротовой полости и инфекции зубов), инфекции репродуктивного тракта (включая вульвовагинальную грибковую инфекцию), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов
Нечасто
Неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекцию комплекса Mycobacterium avium), бактериальные инфекции, глазные инфекции, дивертикулит1)
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) *
Часто
Рак кожи, кроме меланомы (включая базальноклеточную и плоскоклеточную карциному), доброкачественные новообразования
Нечасто
Лимфома**, новообразования паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, новообразования легких и щитовидной железы), меланома**
Редко
Лейкемия1)
Неизвестно
Т-клеточная лимфома печени и селезенки1)
Карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи) 1), саркома Капоши
Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы*
Очень часто
Лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия
Часто
Лейкоцитоз, тромбоцитопения
Нечасто
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Редко
Панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы*
Часто
Гиперчувствительность, аллергии (включая сезонную аллергию)
Нечасто
Саркоидоз1), васкулит
Редко
Анафилактический шок1)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
Повышение уровня липидов
Часто
Гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, отклонения от нормы натрия в крови, гипокальцемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание
Нарушения психики
Часто
Перепады настроения (включая депрессию), беспокойство, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы*
Очень часто
Головная боль
Часто
Парестезии (включая гипостезию), мигрень, сдавление нервных корешков
Нечасто
Нарушение мозгового кровообращения1), тремор, нейропатия
Редко
Рассеянный склероз, демиелинизирующие расстройства (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре) 1)
Нарушения со стороны органа зрения
Часто
Нарушение зрения, конъюктивит, блефарит, отек глаз
Нечасто
Диплопия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто
Головокружение
Нечасто
Глухота, шум в ушах
Нарушения со стороны сердца*
Часто
Тахикардия
Нечасто
Инфаркт миокарда1), аритмия, хроническая сердечная недостаточность
Редко
Остановка сердца
Нарушения со стороны сосудов
Часто
Гипертензия, гиперемия, гематома
Нечасто
Аневризма аорты, окклюзия артерий, тромбофлебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*
Часто
Астма, диспноэ, кашель
Нечасто
Легочная эмболия1), интерстициальное заболевание легких, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит, плевральный выпот1)
Редко
Фиброз легких1)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Боль в животе, тошнота и рвота
Часто
Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту
Нечасто
Панкреатит, дисфагия, отек лица
Редко
Прободение кишечника1)
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы*
Очень часто
Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто
Холецистит и холелитиаз, ожирение печени, повышение уровня билирубина
Редко
Гепатит, реактивация гепатита В1), аутоиммунный гепатит1)
Неизвестно
Печеночная недостаточность1)
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Очень часто
Сыпь (включая эксфолиативный дерматит)
Часто
Ухудшение или возобновление псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулезный псориаз)1), крапивница, синяки (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклаз, гипергидроз, алопеция1), кожный зуд
Нечасто
Ночная потливость, шрамы
Редко
Многоформная эритема1), синдром Стивенса-Джонсона1), ангионевротический отек1), кожный васкулит1), лихеноидная реакция кожи1)
Неизвестно
Ухудшение симптомов дерматомиозита1)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто
Костно-мышечные боли
Часто
Мышечные спазмы (включая повышенный уровень креатинфосфокиназы крови)
Нечасто
Рабдомиолиз, системная красная волчанка
Редко
Волчаночный синдром1)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто
Почечная недостаточность, гематурия
Нечасто
Никтурия
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечасто
Эректильная дисфункция
Общие расстройства и местные реакции в месте введения препарата*
Очень часто
Реакция в месте инъекции (включая покраснение в месте инъекции)
Часто
Боль в грудной клетке, отек, гипертермия1)
Нечасто
Воспаление
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях*
Часто
Нарушения коагуляции и свертываемости крови (включая увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время), положительный результат теста на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Нечасто
Увеличение веса 2)
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Часто
Нарушение заживления
*дополнительную информация представлена в разделах 4.3, 4.4 и 4.8
**включая открытые дополнительные исследования
включая данные спонтанных сообщений
среднее изменение веса , по сравнению с исходным уровнем для адалимумаба колебалось от 0,3 кг до 1,0 кг по показаниям для взрослых , по сравнению с (минус) -0,4 кг до 0,4 кг для плацебо в течение 4-6 месяцев периода лечения. Увеличение веса на 5-6 кг также наблюдалось в долгосрочных расширенных исследованиях со средним воздействием примерно 1-2 года без контрольной группы, особенно у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Механизм этого эффекта неясен, но может быть связан с противовоспалительным эффектом адалимумаба.
Гнойный гидраденит
Профиль безопасности для пациентов с ГГ, получавших препарат Хефия™ еженедельно, соответствовал известному профилю безопасности препарата Хефия™.
Увеит
Профиль безопасности для пациентов с увеитом, получающих препарат Хефия™ один раз в две недели, соответствовал известному профилю безопасности препарата Хефия™.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте инъекции
В ходе базовых контролируемых исследований у взрослых и детей у 12,9% пациентов, пролеченных препаратом Хефия™, наблюдались реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, кровоподтеки, боль или отек) , по сравнению с 7,2% пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения. Возникновение реакций в месте инъекций обычно не требует прекращения приема препарата.
Инфекции
При проведении базовых контролируемых исследований у взрослых и детей частота возникновения инфекций составила 1,51 на один пациенто-год в группе больных, принимавших препарат Хефия™, и 1,46 на один пациенто-год в группе больных, получавших плацебо и активный препарат сравнения. Инфекционные процессы включали преимущественно назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжали прием препарата Хефия™ после купирования инфекционного процесса.
Частота тяжелых инфекций составила 0,04 на один пациенто-год среди больных, принимавших препарат Хефия™, и 0,03 на один пациенто-год среди больных, получавших плацебо и активный препарат сравнения.
В ходе контролируемых и открытых исследований препарата Хефия™ у взрослых и детей были зафиксированы тяжелые инфекции (в том числе редкие случаи смертельных инфекций), которые включали туберкулез (в том числе милиарный и внелегочный туберкулез), а также инвазивные оппортунистические инфекции (например, диссеминированный и внелегочный гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистный кандидоз, аспергиллез и листериоз). Большинство случаев туберкулеза возникло в течение первых восьми месяцев после начала терапии, что может свидетельствовать об обострении латентного заболевания.
Злокачественные и лимфопролиферативные расстройства
Во время исследований препарата Хефия™ у детей:
- с ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит) – 249 детей с экспозицией 655,6 пациенто-лет;
- с болезнью Крона – 192 детей с экспозицией 498,1 пациенто-лет;
- с хроническим бляшечным псориазом – 77 детей с экспозицией 80,0 пациенто-лет;
- с язвенным колитом – 93 детей с экспозицией 65,3 пациенто-лет;
- с увеитом – 60 детей с экспозицией 58,4 пациенто-лет
злокачественных новообразований не наблюдалось.
Во время контролируемых периодов базовых исследований препарата Хефия™ у взрослых продолжительностью не менее 12 недель с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, анкилозирующим спондилоартритом, аксиальным спондилоартритом без рентгенографических признаков АС, псориатическим артритом, псориазом, гнойным гидраденитом, болезнью Крона, язвенным колитом и увеитом, частота злокачественных новообразований, кроме лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдалась на уровне (95% доверительный интервал) 6,8 (4,4, 10,5) на 1000 пациенто-лет среди 5291 человек, получавших лечение Адалимумабом, по сравнению с частотой 6,3 (3,4, 11,8) на 1000 пациенто-лет среди 3444 пациентов из контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца для пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3,8 месяца для пациентов контрольной группы). Частота (95% доверительный интервал) немеланомного рака кожи составляла 8,8 (6,0, 13,0) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3,2 (1,3, 7,6) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Среди этих видов рака кожи частота плоскоклеточных карцином (доверительный интервал 95%) составляла 2,7 (1,4, 5,4) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 0,6 (0,1, 4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Частота (95% доверительный интервал) лимфом составляла 0,7 (0,2, 2,7) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 0,6 (0,1, 4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы.
Если объединить данные, полученные во время контролируемых периодов указанных исследований и данные продолжающихся в настоящее время и завершенных открытых дополнительных исследований (средняя длительность примерно 3,3 года, общее количество пациентов 6427 и более 26439 пациенто-лет лечения), то наблюдаемая частота злокачественных новообразований (кроме лимфомы и немеланомного рака кожи) составит примерно 8,5 на 1000 пациенто-лет. Наблюдаемая частота случаев немеланомного рака кожи составит примерно 9,6 на 1000 пациенто-лет, а наблюдаемая частота возникновения лимфом — примерно 1,3 на 1000 пациенто-лет.
По данным пострегистрационного наблюдения с января 2003 г. по декабрь 2010 г. у пациентов, страдающих преимущественно ревматоидным артритом, частота злокачественных новообразований равняется примерно 2,7 на 1000 пациенто-лет лечения. Зафиксированная частота немеланомных раков кожи и лимфом составляет примерно 0,2 и 0,3 на 1000 пациенто-лет лечения, соответственно.
В период пострегистрационного применения сообщалось о редких случаях Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших адалимумаб.
Аутоантитела
В ходе I–V фазы клинических исследований пациентам с ревматоидным артритом несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9 % пациентов, которые принимали адалимумаб, и у 8,1 % пациентов на плацебо сообщалось о положительных титрах антинуклеарных антител, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры на неделе 24.
У двух из 3441 пациентов, участвовавших во всех исследованиях ревматоидного и псориатического артрита и получавших препарат Хефия™, развились клинические признаки, свидетельствующие о новом эпизоде волчаночного синдрома. После отмены препарата у пациентов наступило улучшение. Ни у одного из больных не было зафиксировано волчаночного нефрита или симптомов поражения центральной нервной системы.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом с продолжительностью контрольного периода от 4 до 104 недель повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 3,7% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,6% пациентов, получавших контрольную терапию.
В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет и энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 до 17 лет, повышение АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 6,1% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,3% пациентов, получавших контрольную терапию. Наибольшее повышение уровня АЛТ происходило при одновременном приеме метотрексата. В исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет не наблюдалось повышения уровня АЛТ ≥3 x ВГН.
В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с контрольным периодом от 4 до 52 недель. Повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 0,9% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 0,9% пациентов, получавших контрольную терапию.
В исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов-детей с болезнью Крона, в котором оценивалась эффективность и безопасность двух режимов поддерживающей дозы после индукционного лечения, скорректированного по массе тела, продолжительностью 52 недели, повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 2,6% (5/192) пациентов, 4 из которых получали сопутствующие иммуносупрессанты на исходном уровне.
В контролируемых исследованиях фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 1,8% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,8% пациентов, получавших контрольную терапию.
Повышение уровня АЛТ ≥3 X ВГН не наблюдалось в исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у детей с бляшечным псориазом.
В контролируемых исследованиях препарата Хефия™ (начальные дозы 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2 неделе, затем 40 мг один раз в неделю, начиная с 4 недели) у пациентов с гнойным гидраденитом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 16 недель повышение уровня АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 0,6% пациентов, получавших контрольную терапию.
В контролируемых исследованиях препарата Хефия™ (начальные дозы 80 мг на 0 неделе, а затем 40 мг один раз в две недели, начиная с 1 недели) у взрослых пациентов с увеитом до 80 недель со средней экспозицией 166,5 дней и 105,0 дней у пациентов, получавших препарат Хефия™, и у пациентов, получавших контрольную терапию, соответственно, повышение АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 2,4% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 2,4% пациентов, получавших контрольную терапию.
В контролируемом исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у детей с язвенным колитом (N = 93) оценивалась эффективность и безопасность поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) один раз в две недели (N = 31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) один раз в неделю (N = 32) после индукционного введения дозы 2,4 мг/кг, скорректированной по массе тела, (максимум 160 мг) на 0 и 1 неделе, а также 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2 неделе (N = 63), или индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0 неделе, плацебо на 1 неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2 неделе (N = 30), повышение уровня АЛТ ≥3 X ВГН наблюдалось у 1,1% (1/93) пациентов.
По всем показаниям в клинических исследованиях у пациентов с повышенным уровнем АЛТ не было симптомов, и в большинстве случаев повышение было временным и проходило при продолжении лечения. Однако были сообщения пострегистрационного наблюдения о печеночной недостаточности, а также о менее тяжелых заболеваниях печени, которые могут предшествовать печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у пациентов, получающих адалимумаб.
Одновременное лечение азатиоприном/6-меркаптопурином
В исследованиях болезни Крона у взрослых при использовании комбинации препарата Хефия™ и азатиоприна/6-меркаптопурина наблюдалась более высокая частота злокачественных и серьезных нежелательных явлений, связанных с инфекцией, по сравнению с монотерапией препаратом Хефия™.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026581 от 12.06.2025.