Холоксан (Ифосфамид) · Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 0.5 Грамм
У отдельных пациентов факторы риска токсичности ифосфамида и их последствия, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями к применению препарата. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемой пользы. Нежелательные реакции в зависимости от тяжести могут потребовать изменения режима дозирования или прекращения терапии.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям (включая пневмонии и другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции), сепсису и септическому шоку. Были получены сообщения о летальных исходах при миелосупрессии, связанной с применением ифосфамида.
Ифосфамид-индуцированная миелосупрессия может проявляться лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией (связанной с повышенным риском кровотечений) и анемией.
Введение ифосфамида обычно сопровождается снижением количества лейкоцитов. Этот показатель достигает минимума примерно через 2 недели после начала введения ифосфамида, а затем вновь повышается.
Следует учитывать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, получавших предварительно/одновременно сопутствующие химиотерапевтические/гематотоксические препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может усиливать иммуносупрессию, вызванную ифосфамидом.
Риск развития миелосупрессии носит дозозависимый характер и увеличивается при введении однократной дозы по сравнению с фракционированной дозой.
Риск развития миелосупрессии возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек или с сахарным диабетом.
Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.
В некоторых случаях при нейтропении по решению лечащего врача может быть назначена антимикробная профилактика.
При нейтропенической лихорадке необходима терапия антибиотиками и/или антимикотиками.
Рекомендуется проводить тщательный гематологический мониторинг. Перед каждым введением ифосфамида, а также в соответствующие интервалы после введения следует проводить контроль количества лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина.
Препарат Холоксан следует применять с осторожностью, если применять вообще, у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупресии и при наличии инфекций.
Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность
При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты.
Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включают:
спутанность сознания
сонливость
кома
галлюцинации
«Размытое» зрение
психотические расстройства
экстрапирамидные симптомы
недержание мочи
судороги
Поступали сообщения о развитии периферической невропатии, связанной с применением ифосфамида.
Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов. Иногда восстановление было неполным. Было получено сообщение о летальном исходе вследствие токсического воздействия на ЦНС. Был зарегистрирован случай повторного проявления токсического воздействия на ЦНС после нескольких курсов терапии, не сопровождавшихся развитием осложнений. О ЦНС-токсичности ифосфамида сообщается достаточно часто и, по всей видимости, это дозозависимый нежелательный эффект.
Другими факторами риска развития нейротоксичности ифосфамида, которые были продемонстрированы или обсуждались в литературе, являются:
нарушение функции почек и повышенная концентрация креатинина в сыворотке крови
низкое содержание альбумина в сыворотке крови
нарушение функции печени
низкие показатели билирубина, гемоглобина, снижение количества лейкоцитов
ацидоз, низкая концентрация бикарбоната в сыворотке крови
нарушение баланса электролитов, гипонатриемия и неадекватная секреция антидиуретического гормона (вазопрессина), водная интоксикация, низкое потребление жидкости
наличие метастазов в головном мозге, предшествующее заболевание ЦНС, облучение головного мозга
церебральный склероз, периферическая васкулопатия
наличие опухоли в брюшной полости, генерализованная лимфаденопатия
ухудшение общего состояния, пожилой возраст, молодой возраст
ожирение, женский пол, индивидуальная предрасположенность
взаимодействие с другими лекарственными препаратами (в частности, с апрепитантом, ингибиторами изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4), злоупотребление алкоголем или наркотическая зависимость, а также предшествующая терапия цисплатином.
Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.
В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить. Возможность возобновления применения ифосфамида должна быть определена после тщательной оценки пользы и риска индивидуально для каждого пациента.
Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида.
Вследствие потенциальных аддитивных эффектов следует проявлять осторожность при применении лекарственных средств, действующих на ЦНС (например, противорвотных, седативных, наркотических или антигистаминных препаратов), и в случае развития энцефалопатии, вызванной терапией ифосфамидом, прекратить их применение.
Нефротоксичность и уротоксичность
Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом.
До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения.
При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности.
Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия.
Нефротоксические эффекты
У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз.
Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит, и замедление роста у детей, а также остеомаляцию у взрослых.
Дистальная тубулярная дисфункция приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу.
Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона на фоне применения ифосфамида.
Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.
Гломерулярная или тубулярная дисфункция может купироваться, оставаться стабильной или прогрессировать через месяцы и годы после окончания лечения ифосфамидом. Поступали также сообщения о том, что острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность были вторичны по отношению к терапии ифосфамидом. Сообщалось о летальных исходах при нефротоксичности.
Факторами риска развития нефротоксичности являются:
применение высоких кумулятивных доз ифосфамида
наличие почечной патологии
предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами
ранний возраст у детей (до 5 лет)
отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или односторонняя нефрэктомия
Следует тщательно взвесить риски и ожидаемые благоприятные эффекты терапии ифосфамидом при рассмотрении вопроса о применении данного препарата у пациентов с уже диагностированным нарушением функции почек или сниженным резервом нефронов.
Уротоксические эффекты
Введение ифосфамида связано с уротоксическими эффектами, которые могут быть уменьшены путем профилактического применения месны.
Были зарегистрированы случаи геморрагического цистита, связанного с применением ифосфамида, которые требовали переливания крови.
Риск развития геморрагического цистита является дозозависимым и повышается при применении однократных высоких доз в сравнении с фракционированным введением препарата.
Были получены сообщения о развитии геморрагического цистита после введения однократной дозы ифосфамида.
До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей.
Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов.
Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной.
Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей.
Перенесенное или сопутствующее облучение мочевого пузыря или терапия бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.
Если во время лечения ифосфамидом развивается цистит, сопровождаемый микрогематурией или макрогематурией, терапию следует прекратить до достижения нормализации.
Для циклофосфамида (другого препарата группы оксазафосфоринов) были зарегистрированы следующие проявления уротоксичности.
- летальный исход при развитии токсического воздействия на уротелий, а также необходимость цистэктомии вследствие фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования;
- геморрагический цистит (включая тяжелые формы с изъязвлением и некрозом);
- гематурия, которая может быть более тяжелой и рецидивирующей (в отличие от обычной гематурии, проходящей в течение нескольких дней после прекращения лечения, в данном случае гематурия может сохраняться);
- признаки раздражения уротелия (например, болезненное мочеиспускание, ощущение остаточной мочи, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, небольшой вместимости мочевого пузыря, телеангиэктазий, признаков хронического раздражения мочевого пузыря;
- пиелит и уретрит.
Кардиотоксические эффекты, применение у пациентов с заболеваниями сердца
Проявлениями кардиотоксичности являются:
наджелудочковые и желудочковые аритмии, в том числе наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса;
сниженный вольтаж комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T;
токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии;
экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.
Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида.
Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек.
В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и пациентов с заболеваниями сердца.
Лёгочная токсичность
Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности. Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности.
Вторичные злокачественные новообразования
Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников.
В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.
Вторичное злокачественное новообразование может развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.
Злокачественные новообразования также имели место после внутриутробного воздействия циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.
Веноокклюзионная болезнь печени
Поступали сообщения о веноокклюзионной болезни печени, развившейся при химиотерапии с применением ифосфамида. Хорошо известно также о развитии этого осложнения при применении циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.
Генотоксичность
Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на половые клетки мужчин и женщин, вследствие чего женщинам не следует беременеть, а мужчинам следует избегать зачатия во время терапии ифосфамидом и как минимум в течение шести месяцев после её окончания. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции в течение данного периода.
Пациенты женского пола
Сообщалось об аменорее у пациенток, получавших лечение ифосфамидом. Кроме того, сообщалось об олигоменорее у пациенток, получавших лечение циклофосфамидом, другим цитотоксическим агентом группы оксазафосфоринов.
Риск развития необратимой аменореи, индуцированной химиотерапией, увеличивается с возрастом пациентки.
У девочек, получающих лечение ифосфамидом во время препубертатного периода, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.
Пациенты мужского пола
У мужчин, получающих лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.
Половая функция и либидо обычно не нарушаются.
У мальчиков, получающих лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может развиться олигоспермия и азооспермия.
Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, хотя обратимость может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии. Мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии обладали способностью к зачатию.
Влияние на фертильность
Ифосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Сообщалось о развитии аменореи, азооспермии, а также бесплодия – как у мужчин, так и у женщин.
Развитие бесплодия, предположительно, зависит от дозы ифосфамида, длительности терапии и состояния гонадной функции на момент лечения. Ифосфамид может вызывать обратимую и необратимую аменорею у женщин и азооспермию или олигоспермию у мужчин.
У некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. Мужчин, которым назначается ифосфамид, необходимо информировать о возможности консервации спермы перед началом лечения.
Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрёстная чувствительность
При лечении ифосфамидом были зарегистрированы анафилактические/анафилактоидные реакции, а также перекрестная чувствительность между цитостатиками группы оксазафосфоринов.
Нарушение процесса заживления ран
Ифосфамид способен нарушать заживление ран.
Алопеция
При терапии ифосфамидом частым дозозависимым осложнением является алопеция, иногда приводящая к полному облысению. В дальнейшем волосы могут отрасти снова, но могут различаться по фактуре и цвету.
Тошнота и рвота
Введение ифосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо следовать существующим рекомендациям по применению противорвотных препаратов для предупреждения и снижения тяжести тошноты и рвоты. Употребление этанола может усиливать вызванную ифосфамидом тошноту и рвоту.
Стоматит
Введение ифосфамида может приводить к развитию стоматита (орального мукозита). Во избежание развития стоматита следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. Необходимо следовать существующим рекомендациям по предупреждению и снижению тяжести стоматита.
Экстравазация
Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации является низким. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать экстравазат с помощью канюли, промыть 0.9 % раствором хлорида натрия и провести иммобилизацию конечности.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в случае тяжелой почечной недостаточности, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности, и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Поражение печени, особенно тяжёлое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.
Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска развития ЦНС-токсичности. Нарушения функции печени могут усиливать образование метаболита, который способен вызывать или способствовать развитию ЦНС-токсичности и нефротоксичности, что необходимо учитывать при подборе дозы ифосфамида и в оценке ответа на выбранную дозу.
Влияние на головной мозг.
Ифосфамид может оказывать токсическое воздействие на головной и спинной мозг и привести к развитию энцефалопатии. Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении каких-либо из следующих симптомов: спутанность сознания, сонливость, потеря сознания/кома, галлюцинации/бред, нечеткость зрения, расстройства восприятия, экстрапирамидные симптомы (мышечные спазмы, судороги, замедленность движений, неконтролируемые движения), отсутствие контроля мочеиспускания, судороги.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№017040 от 26.07.2016.