Кливас Плюс (Розувастатин и эзетимиб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, были, как правило, легкими и носили временный характер. В контролируемых клинических испытаниях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании по причине побочных реакций.
Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг/сут, 11 308 пациентов — в комбинации со статином, а 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции в большинстве случаев были легкой тяжести и носили временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Подобным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.
Эзетимиб назначается отдельно или одновременно со статином.
Указанные ниже побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у принимавших плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11 308), чем у принимавших статин отдельно (N = 9361). Побочные реакции в постмаркетинговый период были получены из сообщений, где указывался эзетимиб, применявшийся отдельно или со статином.
Часто
- сахарный диабет1, 2, головная боль2, 4, головокружение2, запор2, тошнота2, абдоминальная боль2, 3, диарея3, метеоризм3, миалгия2, 3, астения2, усталость3, повышение уровня АЛТ и/или АСТ3.
Нечасто
- снижение аппетита3, парестезия3, приливы жара3, артериальная гипертензия3, кашель3, диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту3, гастрит, зуд2, 3, сыпь2, 3, крапивница2, 3, артралгия3, мышечные спазмы3, боли в шее3, боли в спине3, мышечная слабость3, боли в конечностях3, боль в груди3, боль3, астения3, периферический отек3, повышение уровня КФК в крови3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы3, отклонение от нормы показателей функции печени3.
Редко
- тромбоцитопения2, реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2, панкреатит2, повышение уровней печеночных трансаминаз2, миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчанообразный синдром2, разрыв мышц2.
Очень редко
- полинейропатия2, потеря памяти2, желтуха2, гепатит2, артралгия2, гематурия2, гинекомастия2.
Неизвестно
- тромбоцитопения3, гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)3, депрессия2, 3, глазная форма миастении, периферическая нейропатия2, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары)2, головокружение3, миастения гравис2, кашель2, одышка2, 3, диарея2, панкреатит3, запор3, гепатит3, желчнокаменная болезнь3, холецистит3, синдром Стивенса — Джонсона2, DRESS — синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, мультиформная эритема2, 3, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миопатия/рабдомиолиз3, отек2.
1 Частота зависит от присутствия или отсутствия факторов риска (таких как уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.
2 Профиль побочных реакций розувастатина на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и длительного пострегистрационного применения.
3 Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении эзетимиба (со статином или без него).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций обычно зависит от дозы.
Воздействие на почки
У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия (определенная с помощью тест-полоски) преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в определенное время при лечении у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия ослаблялась или спонтанно исчезала при продолжении лечения.
По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее возникновения низкая.
Воздействие на скелетные мышцы
Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно доз > 20 мг.
У пациентов, получавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КК; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить.
Воздействие на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер.
На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
•половая дисфункция;
•исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно случаи повышения печеночных трансаминаз) чаще возникали при применении розувастатина в дозе 40 мг.
Сопутствующий прием эзетимиба и фенофибрата
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).
Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не преследовало цели сравнения групп лечения по поводу нечастых нежелательных явлений. Однако частота возникновения (95 %-й ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (> 3 × ВГН) составила 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) в случае монотерапии фенофибратом и применения эзетимиба с фенофибратом соответственно с учетом влияния лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составили 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) в случае мототерапии фенофибратом и применения эзетимиба с фенофибратом соответственно.
Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе
В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором были привлечены 18 144 пациента, получавших лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6 % доза препарата эзетимиб/симвастатин была повышена до 10 мг / 80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из которых для 27 % доза препарата эзетимиб/симвастатин 10 мг / 40 мг была повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1 % при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 и < 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2 % при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и ˂ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10 000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 2,5 % при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3 % при применении симвастатина. Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации в связи с холецистэктомией составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) в ходе исследования был диагностирован у 10,2 % пациентов в обеих группах лечения.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
В ходе исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг / 20 мг эзетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В ходе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и случаи прекращения лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимо (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и больше от ВГН) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни либо панкреатита.
Результаты лабораторных анализов
В контролируемых клинических испытаниях монотерапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН последовательно) была одинаковой в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В ходе исследований сопутствующей терапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз составила 1,3 % у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, получавших статин отдельно. Такое повышение, как правило, было бессимптомным и не сопровождалось холестазом, а после прекращения терапии или продолжения лечения значения вернулись к исходному уровню.
В клинических испытаниях сообщалось о повышении уровня КФК > 10 × ВГН у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб отдельно, по сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно получавших эзетимиб и статин, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших статин отдельно. При применении эзетимиба не было отмечено увеличение частоты миопатии и рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин по отдельности).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата детям (младше 18 лет) пока не установлены.
Розувастатин. Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей был похож на таковой у взрослых.
Эзетимиб. Дети в возрасте от 6 до 17 лет.
В исследовании, в котором принимали участие дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в ≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В отдельном исследовании, в котором приняли участие подростки в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациента) участников группы применения эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН) составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026446 от 15.01.2025.