Кливас Плюс (Розувастатин и эзетимиб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Связанные с розувастатином
Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. таблицу 1).
Тикагрелор
Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим одновременно циклоспорин.
Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. таблицу 1).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина в два раза.
Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда они применяются по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. Таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 1). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций.
Антациды
Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применялся через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.
Таблица 1
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозировки взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозировки розувастатина
Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней
10 мг, однократная доза
↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней
5 мг, однократная доза
↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
↑ 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки
10 мг, однократная доза
↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг /
ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
↑ 2,6 раза
Терифлуномид
Данные отсутствуют
↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней
5 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки
10 мг, однократная доза
↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа
20 мг, однократная доза
↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день
20 мг, однократная доза
↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки
10 мг, однократная доза
↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозировки взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозировки розувастатина
Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней
10 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг два раза в сутки
Данные отсутствуют
↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг один раз в сутки, 14 дней
↑ 1,2 раза**
Снижение AUC розувастатина
Режим дозировки взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозировки розувастатина
Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней
20 мг, однократная доза
↓ 47 %
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницы в отношении показателей при применении розувастатина по отдельности.
Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение — ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 1 представлено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимое влияние на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.
Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.
Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34 % соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать следующие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Данные о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанное сочетание широко применялось женщинам в рамках клинических исследований и переносилось хорошо.
Другие лекарственные средства
Дигоксин
По данным специальных исследований, клинически значимое взаимодействие с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.
Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.
Связанные с эзетимибом
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое понижение скорости всасывания не считается клинически значимым.
Холестирамин
Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) примерно на 55 %. Это взаимодействие может вызвать постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), обусловленное добавлением эзетимиба к холестирамину.
Фибраты
Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболеваниях желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб. В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует провести обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию. Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут усилить экскрецию холестерина в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба.
Статины
При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Циклоспорин
В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие препараты, экспозиция общего эзетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин.
Антикоагулянты
Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако в период пострегистрационного применения сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. В случае одновременного применения комбинации розувастатин/эзетимиб с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом следует надлежащим образом контролировать МНО.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия лекарственных средств у детей неизвестна.
Специальные предупреждения
Воздействие на почки
Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Воздействие на скелетные мышцы
Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и эзетимиба, в частности в дозах > 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.
При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение препаратом, действующими веществами которого являются эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости невыясненной этиологии.
Известно, что в международном исследовании IMPROVE-IT было рандомизировано 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения лекарственного средства, содержащего эзетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) или симвастатин 40 мг/сут (n = 9067). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % при применении симвастатина, а миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз от ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях в ≥ 5 и ˂ 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % при применении симвастатина, при этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз от ВГН, с подтверждением поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и ˂ 10 раз от ВГН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 мк Ед/мл без признаков поражения почек.
В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составило 0,2 % при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1 % при применении плацебо.
Уровень креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов.
Если исходный уровень КК значительно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень КК более чем в 5 раз выше ВГН, лечение не следует начинать.
Перед началом лечения
Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатина/эзетимиба и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
•нарушение функции почек;
•гипотиреоз;
•наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;
•присутствие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
•злоупотребление алкоголем;
•возраст > 70 лет;
•ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
•сопутствующее применение фибратов.
У таких пациентов следует учитывать риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), начинать лечение не следует.
Во время лечения
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о неясном происхождении мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается в норму, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без указанных выше симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сохраняющегося сывороточного уровня креатинкиназы, несмотря на прекращение лечения статинами. Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов, или обострения уже существующей миастении гравис либо глазной формы миастении. В случае обострения симптомов указанных выше заболеваний, применение лекарственного средства Кливас Плюс следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.
В клинических испытаниях не было получено доказательств усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в частности гемфиброзилом, а также с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство вместе с гемфиброзилом. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.
Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о нескольких летальных исходах) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется фузидовая кислота системного пролонгированного действия, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, а применение осуществлять под тщательным медицинским контролем.
Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).
Тяжелые кожные побочные реакции
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальным последствиям. При назначении препарата, пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием во время лечения. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.
Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.
Влияние на печень
Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство для применения этой категории пациентов не рекомендовано.
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.
Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 месяца после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхний предел нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатина/эзетимиба следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. В ходе пострегистрационного применения частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/эзетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.
Печеночные ферменты
В ходе контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раза от верхней границы нормы). При приеме комбинации эзетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.
В международное исследование «Эффективность Виторина в улучшении результатов снижения сердечно-сосудистого риска» (IMPROVE-IT) было рандомизировано 18 144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения комбинации эзетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) мг/сут (n = 9077). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 2,5 % при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3 % при применении симвастатина.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициального заболевания легких. Возможные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если возникает подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска в результате применения статинов превышает риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, подвергающихся риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Антикоагулянты
При добавлении комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Циклоспорин
Розувастатин противопоказан пациентам, получающим одновременно циклоспорин. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Следует соблюдать осторожность, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин.
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены.
В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить терапию.
Ингибиторы протеазы
Повышение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать, как пользу от снижения уровней липидов под влиянием препарата у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется до проведения коррекции дозы розувастатина.
Раса
В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдался рост экспозиции розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью лактозы-галактозы применять препарат Кливас Плюс не рекомендуется.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Применение в педиатрии
Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых. Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивались в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты эзетимиба в течение периода лечения > 12 недель в этой возрастной группе не исследовались.
Не исследовалось применение эзетимиба пациентам в возрасте младше 6 лет.
Эффективность и безопасность применения эзетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).
Безопасность и эффективность применения эзетимиба вместе с симвастатином детям младше 10 лет не изучались.
Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом пациентов в возрасте младше 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026448 от 15.01.2025.