Ксалкори® (Кризотиниб) · Капсулы 200 Миллиграмм
Фармакокинетические взаимодействия
Препараты, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Предполагается, что совместный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 150 мг перорально с кетоконазолом (200 мг два раза в сутки), сильным ингибитором CYP3A, приводил к увеличению системной экспозиции кризотиниба, при этом значения площади под кривой зависимости концентрации от времени с момента ноль до бесконечности (AUCinf) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Cmax) кризотиниба были соответственно в 3,2 и 1,4 раза выше, чем при отдельном приеме кризотиниба.
Совместный многократный прием кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с многократным приемом итраконазола (200 мг один раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A4, приводил к повышению равновесных величин AUCtau и Cmax кризотиниба соответственно приблизительно в 1,6 и 1,3 раза в сравнении с этими показателями при приеме только кризотиниба.
Поэтому следует исключить совместный прием с кризотинибом сильных ингибиторов CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими препаратами как атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромцин и эритромицин. В случае, когда потенциальная польза для пациента не превышает риск, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления нежелательных явлений, связанных с лечением кризотинибом (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Наблюдалось увеличение равновесной величины AUC кризотиниба на 17 % после лечения умеренными ингибиторами CYP3A, дилтиаземом или верапамилом. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять кризотиниб в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A.
Грейпфруты или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию препарата Ксалкори® в плазме крови, поэтому их совместный прием следует исключить (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Препараты, которые могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 250 мг и рифампицина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора CYP3A4, приводит к снижению на 84 % и 79 %, соответственно величин AUCinf и Cmax для кризотиниба в сравнении с этим величинами при приеме одного кризотиниба. Следует исключить совместный прием с препаратом Ксалкори® сильных индукторов CYP3A, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Влияние умеренных индукторов, включая, помимо прочих, эфавиренз или рифабутин, однозначно не установлено, поэтому следует также исключить их совместное применение с кризотинибом (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Совместное применение с лекарственными препаратами, повышающими pH желудка
Растворимость препарата Ксалкори® в водных растворителях зависит от значения pH, при этом более низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Однократный прием препарата Ксалкори® в дозе 250 мг после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общего воздействия кризотиниба (AUCinf) примерно на 10 % и не влияет на максимальное воздействие (Cmax); степень изменения общего воздействия не является клинически значимой. Таким образом, при совместном применении препарата Ксалкори® с препаратами, повышающими значение pH в желудке (такими как ингибиторы протонной помпы, H2-блокаторы или антациды), коррекции начальной дозы не требуется.
Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться под действием кризотиниба
После 28 дней приема препарата Ксалкори® в дозе 250 мг два раза в сутки у пациентов с раком величина AUCinf для перорально принимаемого мидазолама была в 3,7 раза выше, чем при индивидуальном приеме мидазолама, свидетельствуя о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Поэтому следует исключить совместный прием препарата Ксалкори® и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая, помимо прочего, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Если необходим совместный прием, следует обеспечить тщательный контроль клинических показателей.
Кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому препарат Ксалкори® может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых лекарственных препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз).
Кризотиниб может индуцировать регулируемые Х-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростанов (CAR) ферменты, например CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. Однако индуцирование не наблюдалось, когда кризотиниб принимался совместно с маркерным субстратом CYP3A - мидазоламом. Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые метаболизируются преимущественно этими ферментами. Следует отметить, что при одновременном применении с препаратом Ксалкори® возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов.
Кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним лекарственных препаратов, метаболизирующихся преимущественно ферментом UGT1A1 (например, ралтегравира и иринотекана) или ферментом UGT2B7 (например, морфина и налоксона).
Существует вероятность, что кризотиниб будет ингибировать P-gp кишечника. Поэтому совместный прием кризотиниба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. При приеме кризотиниба совместно с этими препаратами рекомендуется обеспечить тщательный клинический контроль. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (например, метформина и прокаинамида).
Фармакодинамические взаимодействия
При применении кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Таким образом, следует тщательно оценить необходимость совместного применения кризотиниба с лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с лекарственными препаратами, индуцирующими многоформную желудочковую пароксизмальную тахикардию (Torsades de pointes) (например, класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.). В случае совместного приема с такого типа препаратами следует осуществлять контроль интервала QT (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Кризотиниб следует с осторожностью применять одновременно с другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), из-за опасности чрезмерной брадикардии (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Терапия детей и подростков этим препаратом не рекомендуется. Показания к применению не распространяются на детей и подростков.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020770 от 23.08.2019.