Лопигрол (Клопидогрел) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 Миллиграмм
Лекарственные средства, применение которых связано с риском кровотечений
Ввиду возможного аддитивного эффекта существует повышенный риск развития кровотечений, поэтому совместное применение таких лекарственных средств и препарата Лопигрол требует осторожности.
Пероральные антикоагулянты
Не рекомендуется одновременно принимать клопидогрел с пероральными антикоагулянтами, так как это может привести к усилению кровотечения. Несмотря на то, что клопидогрел в дозе 75 мг в сутки не изменял фармакокинетические параметры S-варфарина и международное нормализированное отношение (МНО) у пациентов, которые получали долгосрочную терапию варфарином, совместный прием клопидогрела с варфарином повышает риск возникновения кровотечения, так как они обладают независимыми друг от друга эффектами на гемостаз.
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa
Принимать клопидогрел совместно с антагонистами гликопротеина IIb/IIIa следует с осторожностью.
АСК
АСК не оказывает влияния на опосредованный клопидогрелом процесс ингибирования аденозиндифосфат(АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов, при этом клопидогрел усиливает эффект АСК в отношении коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Время продолжительности обусловленного применением клопидогрела кровотечения при двукратном приеме АСК в дозе 500 мг в течение суток значительно не увеличивалось. Однако фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК, которое может приводить к повышению риска возникновения кровотечения, возможно, поэтому при их комбинированном применении следует соблюдать осторожность. При этом имеются данные, что в клинической практике клопидогрел применяли совместно с АСК в течение года.
Гепарин
В клиническом исследовании у здоровых добровольцев клопидогрел не оказывал влияния на эффект гепарина на свертывание крови, корректировать дозу гепарина не требовалось. При этом гепарин не оказывал влияния на опосредованный клопидогрелом процесс ингибирования агрегации тромбоцитов. Однако фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, которое может приводить к повышению риска возникновения кровотечения, возможно, поэтому при их комбинированном применении следует соблюдать осторожность.
Тромболитики
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепаринов оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда, при этом частота возникновения клинически значимых кровотечений была сопоставима с таковой при одновременном применении тромболитиков и гепарина с АСК.
НПВП
В клиническом исследовании у здоровых добровольцев при совместном применении клопидогрела и напроксена наблюдалось увеличение количества скрытых желудочно-кишечных кровотечений. В настоящее время, однако, неизвестно, повышается ли риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения при совместном приеме клопидогрела с другими лекарственными средствами из группы НПВП, так как соответствующие исследования не проводились. В связи с этим при комбинированном применении клопидогрела с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, следует соблюдать осторожность.
СИОЗС
Поскольку СИОЗС оказывают влияние на процесс активации тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, при их одновременном применении с клопидогрелом следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Индукторы CYP2C19
Поскольку клопидогрел частично метаболизируется до своего активного метаболита с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела.
Рифампицин является сильным индуктором CYP2C19 и приводит к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и усилению ингибирования агрегации тромбоцитов. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных индукторов CYP2C19.
Ингибиторы CYP2C19
Поскольку клопидогрел частично метаболизируется до своего активного метаболита под действием CYP2C19, можно ожидать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению уровней активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость подобного рода взаимодействий неизвестна. В качестве меры предосторожности не следует принимать клопидогрел одновременно с сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19.
К лекарственным средствам, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза) как при одновременном приеме с клопидогрелом, так и при применении с 12-ти часовым интервалом между приемами лекарственных средств. При этом наблюдалось снижение степени ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Предполагается, что эзомепразол имеет схожий характер взаимодействия с клопидогрелом.
Имеются противоречивые данные о клинической значимости вышеописанного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия в отношении развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.
В качестве меры предосторожности не следует принимать клопидогрел в комбинации с омепразолом или эзомепразолом.
При совместном применении с пантопразолом или лансопразолом отмечалось менее выраженное снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Пантопразол в дозе 80 мг в сутки снижал его концентрацию на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза), при этом степень ингибирования агрегации тромбоцитов снижалась на 15% и 11% соответственно. Эти данные свидетельствуют о возможности комбинированного применения клопидогрела и пантопразола.
Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку соляной кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ)
Пациенты с ВИЧ, получающие усиленную АРТ, имеют высокий риск развития сосудистых нарушений.
У пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом, наблюдалось значительное снижение подавления агрегации тромбоцитов. Однако клиническая значимость этих результатов неизвестна. Были получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ.
Другие лекарственные средства
Для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий между клопидогрелом и другими лекарственными средствами был проведен ряд клинических исследований. При применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или обоими лекарственными средствами клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. При одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами фармакодинамика клопидогрела существенно не изменялась.
Клопидогрел не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и теофиллина. Степень всасывания клопидогрела не изменялась при совместном применении с антацидами.
Результаты клинических исследований указывают на то, что одновременное применение фенитоина и толбутамида, которые метаболизируются посредством CYP2C9, с клопидогрелом является безопасным.
Лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2C8
Клопидогрел повышал концентрацию репаглинида в плазме крови у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что это является следствием ингибирования CYP2C8 метаболитом клопидогрела, конъюгированным с глюкуроновой кислотой. В связи с риском повышения концентраций в плазме крови при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, элиминация которых преимущественно обусловлена метаболизмом при участии CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), следует соблюдать осторожность.
Кроме описанных выше, других исследований по изучению взаимодействий клопидогрела с препаратами, которые часто применяются у пациентов с атеротромботическими заболеваниями, не проводилось. Однако у пациентов, включенных в клинические исследования и получающих клопидогрел в комбинации с другими препаратами, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, антагонисты кальция, гиполипидемические препараты, антиангинальные препараты, гипогликемические препараты (включая инсулин), противоэпилептические препараты и антагонисты GPIIb/IIIa, не было отмечено клинически значимых нежелательных лекарственных взаимодействий.
Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлить или снизить абсорбцию клопидогрела, предположительно из-за более медленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть возможность применения парентерального антитромбоцитарного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов.
Розувастатин
Было установлено, что у пациентов, получавших клопидогрел в дозе 300 мг, системное воздействие розувастатина (показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) повышается в 2 раза, а максимальная концентрация (Cmax) увеличивается в 1,3 раза. При многократном применении клопидогрела в дозе 75 мг показатель AUC повышается в 1,4 раза, а показатель Cmax не изменяется.
Специальные предупреждения
Кровотечения и гематологические нарушения
Учитывая риск кровотечений и нежелательных реакций со стороны системы крови, при появлении во время лечения клопидогрелом клинических симптомов, указывающих на возникновение кровотечения, следует незамедлительно сделать развернутый анализ крови и/или провести другие соответствующие исследования. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует принимать с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, связанным с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, гепарин, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или сильнодействующие индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, прием которых увеличивает риск возникновения кровотечений, например пентоксифиллин. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных манипуляций на сердце или хирургических вмешательств. Не рекомендуется одновременно применять клопидогрел с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может привести к усилению кровотечения.
При проведении планового оперативного вмешательства, когда антиагрегантный эффект временно является нежелательным, следует прекратить прием клопидогрела за 7 дней до него. Пациенты должны информировать лечащего врача и стоматолога о том, что они принимают клопидогрел при планировании любых хирургических вмешательств или перед приемом любого впервые назначаемого лекарственного средства. Клопидогрел увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).
При применении клопидогрела (отдельно или в комбинации с АСК) пациенты должны быть проинформированы о том, что для остановки кровотечения может требоваться больше времени, чем обычно, и что они должны сообщать обо всех случаях возникновения необычных кровотечений (по локализации или по длительности) лечащему врачу.
У пациентов в возрасте 75 лет и старше с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в связи с повышенным риском развития кровотечений принимать клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг не рекомендуется.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела, иногда даже после кратковременного применения, отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией и сопровождается развитием неврологических симптомов, нарушениями функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием и требует срочного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Отмечены случаи приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с развитием кровотечения или без него, следует учитывать риск возникновения приобретенной гемофилии. Лечение и наблюдение за пациентами с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должно осуществляться соответствующими специалистами, при этом применение клопидогрела следует прекратить.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Начало терапии
- У пациентов с острым ишемическим инсультом легкой степени тяжести или ТИА со средним или высоким риском развития инсульта комбинированную терапию антиагрегантами (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после развития ишемического инсульта или ТИА.
- Данные о соотношении польза/риск при краткосрочной комбинированной терапии антиагрегантами (клопидогрел и АСК) у пациентов с острым ишемическим инсультом легкой степени тяжести или ТИА со средним или высоким риском развития инсульта, у которых в анамнезе имеются сообщения о внутричерепном (нетравматическом) кровоизлиянии, отсутствуют.
- У пациентов с ишемическим инсультом средней и тяжелой степени в течение первых 7 дней после развития инсульта не следует начинать монотерапию клопидогрелом.
Пациенты с ишемическим инсультом средней и тяжелой степени (оценка в баллах по шкале NIHSS > 4)
Проведение комбинированной терапии антиагрегантами (клопидогрел и АСК) не рекомендовано, надлежащие данные отсутствуют.
Пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом легкой степени тяжести или ТИА со средним или высоким риском развития инсульта, которым показана интервенционная терапия
Данные об эффективности комбинированной терапии антиагрегантами (клопидогрел и АСК) у пациентов, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или у пациентов, у которых планируется проведение тромболизиса или лечение антикоагулянтами, отсутствуют. В подобных ситуациях комбинированная терапия антиагрегантами (клопидогрел и АСК) не рекомендована.
Изофермент CYP2C19 системы цитохрома Р450
Фармакогенетика: у пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19, при приеме клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита, тем самым влияние на функцию тромбоцитов снижается. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 у пациента.
Поскольку превращение клопидогрела в активный метаболит частично обусловлено CYP2C19, то при совместном применении с лекарственными средствами, ингибирующими данный изофермент, возможно снижение уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость подобных взаимодействий неизвестна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела с сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19.
Ожидается, что применение лекарственных препаратов, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и повышенному риску развития кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19.
Субстраты CYP2C8
Необходимо соблюдать осторожность при приеме комбинаций клопидогрела и лекарственных средств, которые являются субстратами CYP2C8.
Перекрестные реакции гиперчувствительности на тиенопиридины
Следует выяснить, имелись ли у пациента в анамнезе реакции гиперчувствительности на тиенопиридины (такие как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов. Тиенопиридины могут вызывать как легкие, так и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек, или гематологические реакции, включая тромбоцитопению и нейтропению. Пациенты, у которых ранее возникали аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития такой же или иной реакции на другие тиенопиридины. Пациенты, у которых в анамнезе имелись аллергические реакции на тиенопиридины, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности.
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек клинический опыт применения клопидогрела ограничен, поэтому у таких пациентов препарат Лопигрол следует принимать с осторожностью.
Нарушения функции печени
У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, препарат Лопигрол следует принимать с осторожностью, поскольку клинический опыт применения клопидогрела у данной категории пациентов ограничен.
Вспомогательные вещества
Препарат Лопигрол содержит касторовое масло, которое может вызывать расстройства желудка и диарею.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023162 от 27.03.2023.