Лорбрена® (Лорлатиниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 Миллиграмм
Фармакокинетические взаимодействия
In vitro данные указывают на то, что лорлатиниб в основном метаболизируется CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT)1A4, при этом незначительный вклад вносят CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.
Эффекты лекарственных препаратов на лорлатиниб
Индукторы CYP3A4/5
Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней, приводил к сокращению средней площади под фармакокинетической кривой (AUCinf) лорлатиниба на 85% и Cmax на 76% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев; также наблюдалось увеличение уровней АСТ и АЛТ. Одновременный прием лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином и зверобоем) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильного индуктора CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг одновременно с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом (400 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Модафинил при совместном применении с лорлатинибом не оказывал клинически значимого влияния на его фармакокинетику.
Ингибиторы CYP3A4/5
Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней, приводил к увеличению средней AUCinf лорлатиниба на 42%, а Cmax на 24% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев. Одновременный прием лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (например, боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в сочетании с ритонавиром и омбитасвиром и/или дасабувиром, а также ритонавир в сочетании с эльвитегравиром, индинавиром, лопинавиром или типранавиром) может приводить к увеличению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута могут также увеличивать концентрацию лорлатиниба в плазме крови, и их следует избегать. Следует рассмотреть альтернативный сопутствующий лекарственный препарат с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снижение дозы лорлатиниба.
Эффекты лорлатиниба на другие лекарственные препараты
Субстраты CYP3A4/5
Исследования in vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUCinf и Cmax однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительной субстрат CYP3A) на 61% и на 50%, соответственно; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом.
Субстраты CYP2B6
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax бупропиона после приема однократной пероральной дозы 100 мг (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3А4) на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.
Субстраты CYP2C9
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax толбутамида после приема однократной пероральной дозы 500 мг (чувствительного субстрата CYP2C9) на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).
Субстраты UGT
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT.
Субстраты P-гликопротеина
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax фексофенадина после приема однократной пероральной дозы 60 мг [чувствительный субстрат P-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.
Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP
In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1A2.
Исследования in vitro с другими переносчиками, кроме P-gp
Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.
Прием препарата Лорбрена® с пищей и напитками
Во время терапии препаратом Лорбрена® нельзя употреблять грейпфрутовый сок и грейпфруты, так как они могут изменить количество препарата Лорбрена® в Вашем организме.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Данный лекарственный препарат предназначен только для взрослых и не предназначен для детей и подростков.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025642 от 24.02.2022.