Медофлюкон (Флуконазол) · Капсулы 150 Миллиграмм
Противопоказано одновременное применение флуконазола со следующими препаратами:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердца, в том числе случаи полиморфной желудочковой тахикардии. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда по 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда в крови и увеличению интервала QT. Одновременное их применение противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение сердечных аритмий в результате увеличения интервала QT. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки с терфенадином не вызывало удлинения интервала QT, но при применении флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг 1 раз в сутки, отмечалось значительное повышение плазменных концентраций терфенадина. Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозах от 400 мг и более противопоказано. Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозах не превышающих 400 мг 1 раз в сутки следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.
Пимозид: одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.
Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к угнетению метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное их применение противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение с флуконазолом следующих лекарственных средств:
Галофантрин: флуконазол может ингибировать метаболизм галофантрина, что приводит к повышению концентрации последнего в крови и развитию кардиотоксических эффектов (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия), вплоть до остановки сердца и, как следствие, внезапной сердечной смерти.
Следует применять с осторожностью:
Амиодарон: флуконазол ингибирует метаболизм амиодарона, что приводит к удлинению интервала QT. Следует соблюдать осторожность, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно с флуконазолом в высоких дозах (800 мг).
Терапия флуконазолом может потребовать коррекции доз лекарственной терапии при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами:
Влияние лекарственных средств на флуконазол:
Рифампицин: уменьшает в среднем на 20 % период полувыведения и на 25 % площадь под фармакокинетической кривой флуконазола. У пациентов, получающих сопутствующий рифампицин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что при одновременном приеме перорального флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения организма для трансплантации костного мозга клинически значимого нарушения всасывания флуконазола не происходит.
Гидрохлоротиазид: увеличивает концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой величины не должен требовать изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 цитохрома Р450, что обуславливает при одновременном приеме с флуконазолом риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) повышал уровень воздействия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указано в его инструкции по медицинскому применению.
Алфентанил: пероральный прием флуконазола в дозе 400 мг и внутривенное введение алфентанила в дозе 20 мкг/кг вызывали у здоровых добровольцев повышение в 2 раза площади под фармакокинетической кривой и снижение клиренса алфентанила. У пациентов, получающих сопутствующий алфентанил, возможно, потребуется коррекция дозы.
Амитриптилин и нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через одну неделю. При необходимости дозу амитриптилина/нортриптилина следует скорректировать.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В приводит к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus.
Антикоагулянты: в постмаркетинговом опыте, как и в случае с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось о случаях кровотечений (гематома, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до 2 раз, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, получающих кумариновые или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам): флуконазол повышает концентрацию в крови мидазолама и триазолама с усилением их психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг увеличивал в 3,7 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.2 раза период полувыведения мидазолама. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и триазолама в дозе 0.25 мг увеличивал в 4.4 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.3 раза период полувыведения триазолама. Усиливающие и пролонгированные эффекты триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом. Если у пациентов, получающих флуконазол, необходима сопутствующая терапия бензодиазепинами, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бензодиазепина и провести соответствующее наблюдение за пациентами.
Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина с повышением его концентрации в плазме крови до 30 %. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Коррекция дозы карбамазепина может потребоваться в зависимости от измерения концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: флуконазол является потенциальным ингибитором метаболизма ряда блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин), повышая их концентрации в крови и терапевтический эффект. Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными реакциями.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой целекоксиба в крови повышались на 68 % и 134 % соответственно. При необходимости одновременного назначения флуконазола и целекоксиба дозу целекоксиба рекомендуется снизить в 2 раза.
Циклофосфамид: при одновременном применении с флуконазолом в крови повышается концентрация билирубина и креатинина. Комбинация может быть использована с повышенным учетом риска повышения уровня сывороточного билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: сообщалось о смертельном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, было показано, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: флуконазол повышает концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин) и CYP2C9 (флувастатин) с усилением их побочных эффектов. При необходимости одновременного назначения флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует контролировать появление симптомов миопатии или рабдомиолиза, активность креатинкиназы в крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы следует отменить, если наблюдается заметное увеличение креатинкиназы или диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут повышать риск токсичности. Если применение комбинации избежать невозможно, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в день (две капсулы) в течение всего периода применения ингибитора и необходимо обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Ивакафтор: совместное применение с ивакафтором, потенциатором регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1.9 раза. Пациентам, принимающим сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если применение комбинации избежать невозможно, необходимо ограничить дозу олапариба до 200 мг два раза в день.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2.7 мг/кг/сутки отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP3А4.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечали значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лемборексант: одновременное применение флуконазола увеличивает Cmax и AUC лемборексанта.примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается, увеличит риск таких неблагоприятных реакции, как сонливость. Избегайте одновременного применения флуконазола с лемборексантом.
Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут увеличивать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного использования нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в общей характеристике лекарственного препарата для луразидона.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию в крови метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и внутривенное введение фенитоина в дозе 250 мг приводило к повышению максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой фенитоина в крови на 128 % и 75 % соответственно. При одновременном применении следует контролировать уровень концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности фенитоина.
Преднизон: имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 месяца после окончания терапии флуконазолом. Прекращение приема флуконазола, по-видимому, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.
Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию в крови рифабутина с увеличением его площади под фармакокинетической кривой на 80 % и возрастанием риска развития побочных эффектов (при одновременном применении описаны случаи увеита). При комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.
Саквинавир: флуконазол повышает максимальную концентрацию в крови и площадь под фармакокинетической кривой саквинавира на 50 % и 55 % соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: флуконазол пролонгирует период полувыведения производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), что требует мониторинга концентрации глюкозы в крови и, при необходимости, коррекции дозы гипогликемических средств.
Теофиллин: флуконазол при приеме в дозе 200 мг в течение 14 дней снижал на 18 % клиренс теофиллина, что может повышать риск усиления побочных эффектов теофиллина. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или иным образом подверженные повышенному риску токсичности теофиллина, должны наблюдаться на предмет признаков токсичности теофиллина во время приема флуконазола. Терапия должна быть пересмотрена, если развиваются признаки токсичности.
Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба усиливается при одновременном применении тофацитиниба с препаратами, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день при его сочетании с этими препаратами.
Толваптан: воздействие толваптана значительно увеличивается (200% по AUC; 80% по Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, вводится совместно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно значительного диуреза, обезвоживания и др. острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить, а пациента следует часто контролировать на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном.
Алкалоиды барвинка: существует потенциальный риск повышения концентрации винкристина и винбластина в крови на фоне приема флуконазола и вызывать нейротоксичность, что, возможно, связано с ингибирующим действием на CYP3A4.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) – одновременный пероральный прием вориконазола (400 мг в 1 день, 200 мг каждые 12 часов в последующие 2,5 дня) и флуконазола приводит к повышению в крови концентрации вориконазола в среднем на 57%. При необходимости совместного применения рекомендуется назначать вориконазол после флуконазола.
Зидовудин: флуконазол повышает концентрацию в крови зидовудина с увеличением риска развития побочных эффектов. Одновременный прием флуконазола с зидовудином вызывал повышение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, снижение его клиренса на 45 %, пролонгацию периода полувыведения на 128 %.
Азитромицин: при оценке в применении в дозах 1200 и 800 мг значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Оральные контрацептивы: флуконазол в дозах 50 мг не влияет существенно на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40 % и 24 % соответственно.
Ивакафтор. Совместное введение с ивакафтор, потенциатором трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличение воздействия ивакафором в 3 раза и воздействие гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1.9 раза. Для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.
Специальные предупреждения
Необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом препарата Медофлюкон, если у вас когда-либо развилась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, волдыри и/или язвы во рту после приема флуконазола.
При применении флуконазола сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Прекратите прием препарата Медофлюкон и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили что-либо из этого. Симптомы, связанные с этими серьезными кожными реакциями приведены в разделе “Нежелательные реакции”.
Беременность
Если вы беременны или кормите грудью, считаете, что можете забеременеть или планируете завести ребенка, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Если вы планируете забеременеть, рекомендуется подождать неделю после однократного приема флуконазола, прежде чем забеременеть.
При проведении более длительных курсов лечения флуконазолом проконсультируйтесь со своим врачом о необходимости соответствующей контрацепции во время лечения, которая должна продолжаться в течение одной недели после приема последней дозы.
Вы не должны принимать Медофлюкон, если вы беременны, подозреваете, что можете быть беременны, планируете беременность, или кормите грудью, если только ваш врач не сказал вам об этом. Если вы забеременели во время приема этого лекарства или в течение 1 недели после приема последней дозы, обратитесь к врачу.
Флуконазол, принимаемый в течение первого или второго триместра беременности, может увеличить риск выкидыша. Флуконазол, принимаемый в течение первого триместра беременности, может незначительно увеличить риск рождения ребенка с врожденными дефектами сердца, костей и/или мышц.
Поступали сообщения о детях, родившихся с врожденными дефектами черепа, ушей и костей бедра и локтя у женщин, получавших в течение трех или более месяцев высокие дозы (400-800 мг ежедневно) флуконазола от кокцидиоидомикоза. Связь между флуконазолом и этими случаями неясна.
Флуконазол в стандартных и высоких дозах, как для краткосрочного лечения, так и длительного применения, не должен использоваться при беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.
Лактация
Флуконазол проникает в грудное молоко, достигая более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжить после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет 200 мг или меньше. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в флуконазоле и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от приема флуконазола или от основного состояния матери.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№014457 от 25.09.2019.