Мибрекс (Ривароксабан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 Миллиграмм
Эффективность и безопасность ривароксабана 2,5 мг у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин. Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется.
У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность ривароксабана 2,5 мг изучалась только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Мибрекс должен быть прекращен.
Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. В дополнение к стандартному клиническому наблюдению по необходимости целесообразно проводить лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественную оценку тяжести явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении ривароксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами профилактики ишемических явлений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии.
При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение препаратом Мибрекс не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, например, при передозировке или экстренной операции, измерение уровня ривароксабана при помощи откалиброванного количественного теста Анти-Ха активности может оказаться клинически целесообразным.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение препарата Мибрекс не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Мибрекс при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Мибрекс не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Мибрекс пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Пациентам, получающим терапию препаратом Мибрекс в комбинации с АСК или препаратом Мибрекс с АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, назначение НПВП должно рассматриваться только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Как и другие антитромботические препараты, Мибрекс не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в частности с такими состояниями:
врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови;
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
сосудистая ретинопатия;
бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Мибрекс пациентам с ОКС и ИБС/ЗПА:
в возрасте 75 лет и старше, получающих Мибрекс в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем/тиклопидином. Соотношение преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе;
с низкой массой тела (< 60 кг), получающих Мибрекс в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем/тиклопидином;
пациенты с ИБС с тяжелой клинически выраженной сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном.
Пациенты с протезированным клапаном сердца
Мибрекс не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения препарата Мибрекс у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии препарата Мибрекс у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Мибрекс у таких пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).
Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).
Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе
Пациенты с ОКС
Прием препарата Мибрекс 2,5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.
Пациенты с ИБС/ЗПА
Применение ривароксабана у пациентов с ИБС/ЗПА, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучалось.
Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция
При проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном назначении препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.
Следует часто проводить определение неврологического статуса с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника) у таких пациентов. При обнаружении симптомов неврологического дефицита необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.
Следует оценивать соотношение потенциальной пользы и риска, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению ривароксабана с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, связанного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению препарата.
Рекомендации по дозированию при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Мибрекс 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства после соответствующего клинического заключения. Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению препарата.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать по отношению к неотложности вмешательства.
Прием ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и лечащий врач оценил достигнутый гемостаз как адекватный.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.
Кожные реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения в связи с применением ривароксабана. Наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало терапии: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует прекратить при первых появлениях кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков высыпания со стороны слизистых оболочек.
Информация о вспомогательных веществах
Препарат Мибрекс содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.
Препарат Мибрекс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку,
то есть по сути не содержит натрия.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Таким образом, применение препарата Мибрекс не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с препаратом Мибрекс.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление анти-Ха активности, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Мибрекс совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-
норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина суммировалось.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, фактор анти-Ха активности и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата Мибрекс), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Следует избегать назначения препарата Мибрекс совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Другое сопутствующее лечение
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.
Лабораторные параметры
Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Мибрекс не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025366 от 18.11.2021.