Мибзо (Бортезомиб) · Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 Миллиграмм
Лечение должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Мибзо должно осуществляться обученным медицинским персоналом.
Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Препарат Мибзо не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.
Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба.
Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба.
Мибзо является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Мибзо, поскольку он не содержит консерванта.
Монотерапия
Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Мибзо. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Мибзо. Между введением последовательных доз препарата Мибзо должно пройти не менее 72 ч.
Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Мибзо.
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Мибзо следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Мибзо можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии препаратом Мибзо, продолжение терапии возможно только в случае, если преимущества лечения значительно превосходят потенциальный риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении связанной с применением препарата Мибзо нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Мибзо можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатии*
Изменение дозы и режим введения
1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции
Доза и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (умеренновыраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)**
Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить схему введения препарата Мибзо до 1.3 мг/м2 один раз в неделю.
2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)***
Приостановить применение препарата Мибзо до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Мибзо до 0.7 мг/м2
4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство)
Прекратить применение препарата Мибзо
* - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).
** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;
*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.
При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных средств.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Мибзо в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Мибзо.
Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.
Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Мибзо.
Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.
Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.
Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Бортеро применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Мибзо применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Мибзо.
Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бортеро 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Мибзо (1.3 мг/м2)
день
1
--
--
день 4
день 8
день 11
период
отдыха
день
22
день 25
день 29
день 32
период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2)
день
1
день
2
день
3
день 4
--
--
период
отдыха
--
--
--
--
период отдыха
Мибзо 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Мибзо
(1.3 мг/м2)
день 1
--
--
--
день 8
период
отдыха
день 22
день 29
период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2)
день 1
день 2
день 3
день 4
--
период
отдыха
--
--
период отдыха
Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл
Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортеро в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в течение цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
Содержание тромбоцитов 30000/мкл или АСН 750/мкл в день введения препарата Мибзо (кроме 1 дня)
Отложить введение препарата Мибзо
Если в цикле лечения препаратом Мибзо отложено несколько доз (≥ 3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ≥ 2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю)
Доза препарата Мибзо должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени
Применение препарата Мибзо отклады-вают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходно-го уровня. После этого лечение препара-том Мибзо можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При разви-тии нейропатической боли и/или перифе-рической нейропатии, связанной с приме-нением препарата Мибзо, введение оче-редной дозы откладывают и/или корректи-руют дозу, как описано в таблице 1
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Мибзо.
Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.
Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Мибзо у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток
Циклы 1-4
М + Дкс
Неделя
1
2
3
М (1.3 мг/м2)
день 1, 4
день 8, 11
период отдыха
Дкс 40 мг
день 1, 2, 3, 4
день 8, 9, 10, 11
-
М = Мибзо; Дкс = дексаметазон
Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации
Коррекцию дозы препарата Мибзо необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии.
В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Мибзо в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)
Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP)
Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Мибзо, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Мибзо путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Мибзо.
Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой
До начала нового цикла терапии:
Количество тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл
Количество тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки
Гемоглобин ≥8 г/дл
Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня.
Лечение препаратом Мибзо следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Мибзо (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел «Особые указания»). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.
Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.
Таблица 5.Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени более 7 дней, количество тромбоцитов <10000 клеток/мкл
Отложить применение препарата Мибзо до 2-х недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл.
Если после приостановки применения препарата Мибзо токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Мибзо.
Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл, то прием препарата Мибзо может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов <25000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Мибзо (отличный от 1-го дня каждого цикла)
Необходимо отложить лечение препаратом Мибзо.
Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Мибзо
Терапию препаратом Мибзо следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Мибзо может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Мибзо, дозу препарата корректируют в соответствии с таблицей 1.
Кроме того, если препарат Мибзо применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
Отдельные группы пациентов
Применение у пожилых пациентов
Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой..
Исследований по использованию препарата Мибзо у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют.
У пациентов в возрасте ≥75 лет с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой лечения переносились хуже.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек фармакоки-нетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1.73 м2); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1.73 м2). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Мибзо следует вводить после процедуры диализа.
Пациенты с нарушением функции печени
У больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Мибзо, соответствующей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости пациентом препарата.
Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Мибзо у пациентов с нарушением функции печени
Степень нарушения функции печени*
Уровень билирубина
Уровни СГОТ (АСТ)
Модификация начальной дозы
Легкая
< 1.0 × ВПН
> ВПН
Нет
> 1.0-1.5 × ВПН
Любые
Нет
Средняя
> 1.5-3 × ВПН
Любые
Уменьшить дозу препарата Мибзо до 0.7 мг/м2 в первом цикле. Рассмотреть увеличение дозы до 1.0 мг/м2 или дальнейшее снижение дозы до 0.5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости терапии.
Тяжелая
> 3 × ВПН
Любые
СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы;
АСТ = аспартатаминотрансфераза;
ВПН = верхний предел нормальных значений
* Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)
Педиатрические пациенты
Эффективность и безопасность применения препарата Мибзо у детей и подростков 18 лет не установлена.
Метод и путь введения
Приготовление раствора и введение препарата
Внутривенное введение
Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3.5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.
Приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Подкожное введенение
Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1.4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый миллилитр раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.
При подкожном введении приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку (справа или слева), под углом 45-90°. Область инъекции при последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной реакции после подкожного введения препарата Мибзо, рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее концентрированного раствора препарата Мибзо (препарат Мибзо 3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023966 от 14.01.2025.