Пазопаниб Сандоз® (Пазопаниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 Миллиграмм
Влияние других лекарственных средств на препарат Пазопаниб Сандоз®
Лабораторные исследования показали, что окислительный метаболизм препарата Пазопаниб Сандоз® в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм препарата Пазопаниб Сандоз®.
Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP
Препарат Пазопаниб Сандоз® представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP. Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз® (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором CYP3A4 и Pgp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC(0–24) и Cmax на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно препарата Пазопаниб Сандоз® (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров препарата Пазопаниб Сандоз® Cmax (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только препарата Пазопаниб Сандоз® 800 мг и после приема препарата Пазопаниб Сандоз® 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее Cmax 59,2 мкг/мл, среднее AUC(0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы препарата Пазопаниб Сандоз® до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз® один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться более сильное систематическое воздействие препарата Пазопаниб Сандоз®, чем при приеме только препарата Пазопаниб Сандоз® 800 мг один раз в сутки.
Совместное применение с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации препарата Пазопаниб Сандоз®. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию препарата Пазопаниб Сандоз® в плазме.
Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз® приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC(0–24) и Cmax препарата Пазопаниб Сандоз® по сравнению с применением одного препарата Пазопаниб Сандоз® в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия препарата Пазопаниб Сандоз®.
Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз® с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации препарата Пазопаниб Сандоз® в плазме крови. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз® с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение препарата Пазопаниб Сандоз®, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС).
Следует избегать совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз® и сильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу препарата Пазопаниб Сандоз® до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы препарата Пазопаниб Сандоз®.
Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP.
Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP
Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию препарата Пазопаниб Сандоз® в плазме. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз® с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение препарата Пазопаниб Сандоз®, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика.
Влияние препарата Пазопаниб Сандоз® на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что препарат Пазопаниб Сандоз® ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro человеческого прегнан-Х-рецептора (PXR). В исследованиях фармакологических свойств препарата Пазопаниб Сандоз®, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что препарат Пазопаниб Сандоз® не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Препарат Пазопаниб Сандоз® приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз® один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Cmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.
На основании значений in vitro IC50 и in vivo Cmax в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие препарата Пазопаниб Сандоз® на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp препаратом Пазопаниб Сандоз® в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Пазопаниб Сандоз® с другими субстратами BCRP и Pgp, принимаемыми внутрь.
In vitro препарат Пазопаниб Сандоз® ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя исключать влияние препарата Пазопаниб Сандоз® на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз® и симвастатина» ниже).
Препарат Пазопаниб Сандоз® является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз® 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м2 и иринотеканом 150 мг/м2 приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Препарат Пазопаниб Сандоз® может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние препарата Пазопаниб Сандоз® на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Пазопаниб Сандоз® с субстратами UGT1A1.
Действие совместного приема препарата Пазопаниб Сандоз® и симвастатина
Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз® и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты мета-анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований препарата Пазопаниб Сандоз® показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке препарата Пазопаниб Сандоз® и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз® и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние препарата Пазопаниб Сандоз® на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина).
Влияние приема пищи на препарат Пазопаниб Сандоз®
Прием препарата Пазопаниб Сандоз® вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Cmax препарата. Таким образом, препарат Пазопаниб Сандоз® необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды.
Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока
Одновременное применение препарата Пазопаниб Сандоз® и эзомепразола снижает биодоступность препарата Пазопаниб Сандоз® приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз® и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу препарата Пазопаниб Сандоз® вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов препарат Пазопаниб Сандоз® следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Препарат Пазопаниб Сандоз® необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
В связи с тем, что механизм действия препарата Пазопаниб Сандоз® может значительно воздействовать на рост и формирование органов во время раннего постнатального развития у грызунов, препарат Пазопаниб Сандоз® не следует назначать детям младше 2 лет.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы препарата Пазопаниб Сандоз®, а также избегать наступления беременности в период лечения препаратом Пазопаниб Сандоз®.
Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема препарата Пазопаниб Сандоз® и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы препарата Пазопаниб Сандоз®, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026563 от 06.05.2025.