Пемброриа® (Пембролизумаб) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 Миллиграмм на миллилитр
Отторжение трансплантата солидного органа
Сообщалось о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получавших ингибиторы PD-1.
Лечение пембролизумабом может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиента. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии пембролизумабом в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
Осложнения при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Аллогенная ТГСК после лечения пембролизумабом
Случаи реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в том числе со смертельным исходом, и окклюзии печёночных вен (ОПВ) наблюдались у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получивших аллогенную ТГСК после предшествующей терапии пембролизумабом. Дополнительные данные не известны. Следует тщательно сопоставить потенциальную пользу ТГСК и возможный повышенный риск осложнений трансплантации в каждом индивидуальном случае.
Аллогенная ТГСК перед лечением пембролизумабом
Сообщалось о случаях острой РТПХ, в том числе о РТПХ со смертельным исходом, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Пациенты, перенесшие РТПХ после трансплантации, могут подвергаться повышенному риску РТПХ при последующей терапии пембролизумабом. Следует сопоставить пользу лечения пембролизумабом с риском РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.
Инфузионные реакции
При введении пембролизумаба у пациентов с опухолями развивались тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактическую реакцию. При развитии инфузионных реакций 3 или 4 степени следует прекратить инфузию и отменить терапию пембролизумабом. При развитии реакции 1 или 2 степени можно продолжить лечение пембролизумабом, также можно применить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами.
Применение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией
Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом и химиотерапией следует использовать с осторожностью после тщательного рассмотрения соотношения потенциальной пользы и риска на индивидуальной основе.
Резюме профиля безопасности
Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после проведения соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. в «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже). Данные по частоте развития побочных реакций, приведенные ниже и в Таблице 3, основаны на всех зарегистрированных побочных реакциях, независимо от оценки причинно-следственной связи.
Пембролизумаб в монотерапии
Оценка безопасности пембролизумаба в качестве монотерапии проводилась у пациентов с различными типами опухолей в четырех режимах дозирования (2 мг/кг мт один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг мт один раз в 2 или 3 недели).
В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 8.5 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 39 месяцев) и наиболее частыми нежелательными явлениями при применении пембролизумаба были: усталость, диарея и тошнота. Большинство сообщенных нежелательных явлений при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции. Частота побочных реакций, связанных с иммунной системой, составила 36.1% для всех степеней и 8.9% для 3-5 степеней при монотерапии пембролизумабом в адъювантном режиме и 24.2% для всех степеней и 6.4% для 3-5 степеней в условиях лечения метастатической болезни. В адъювантном режиме не было выявлено новых побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией
При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию до начала лечения.
Проведена оценка безопасности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с различными типами опухолей, получающих 200 мг, 2 мг/кг мт или 10 мг/кг мт пембролизумаба каждые 3 недели, в клинических исследованиях.
В данной группе пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия, тошнота, усталость, снижение количества нейтрофилов и нейтропения, запор, диарея, рвота и снижение аппетита.
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ 3-5 степени составила 69% при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией и 61% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ данные показатели составили 85% для комбинированной терапии с включением пембролизумаба и 84% для химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, а у пациентов с карциномой пищевода – 86% для комбинированной терапии пембролизумабом и 83% для только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ – 80% для комбинированной терапии пембролизумабом и 77% только химиотерапии, у пациенток с раком шейки матки данные показатели составили 82% для комбинации с пембролизумабом и 75% для только химиотерапии, у пациентов с раком желудка — 74% для комбинированной терапии пембролизумабом и 68% для химиотерапии, а у пациентов с карциномой желчных путей данные показатели составили 85% для комбинированной терапии пембролизумабом и 84% для химиотерапии.
Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (TKI)
При применении в составе комбинированной терапии с акситинибом или ленватинибом смотрите инструкции по медицинскому применению (SmPC) для акситиниба или ленватиниба. Для получения дополнительной информации о безопасности ленватиниба, относящейся к распространенному ПКР, см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Киспликс, а для распространенного рака эндометрия см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Ленвима. Дополнительные сведения о безопасности акситиниба при повышенном уровне ферментов печени см. также в разделе “Особые указания”.
Безопасность пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия была оценена у пациентов с распространенным ПКР или распространенной карциномой эндометрия, получающих 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели с акситинибом 5 мг два раза в сутки или ленватинибом 20 мг один раз в сутки в клинических исследованиях, в зависимости от ситуации. В этих группах пациентов наиболее частыми побочными реакциями были диарея, гипертония, гипотиреоз, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, артралгия, рвота, снижение веса, дисфония, боль в животе, протеинурия, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, сыпь, стоматит, запор, скелетно-мышечная боль, головная боль и кашель. Побочные реакции 3-5 степени у пациентов с ПКР составили 80% для пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% для только сунитиниба. У пациентов с карциномой эндометрия побочные реакции 3-5 степени составили 89% для пембролизумаба в сочетании с ленватинибом и 73% для только химиотерапии.
Эти реакции классифицированы по системам органов и по частоте. Частота определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления представлены в порядке убывания их серьезности.
Монотерапия
Очень часто
- анемия
- гипотиреозb
- снижение аппетита
- головная боль
- одышка, кашель
- диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор
- зудw, сыпьx
- мышечно-скелетные болиbb, артралгия
- утомляемость, астения, отекиgg, гипертермия
Часто
- пневмония
- тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения
- инфузионные реакцииa
- гипертиреоз
- гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
- бессонница
- головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия
- сухость глаз
- аритмия сердца† (включая мерцательную аритмию)
- гипертензия
- пневмонитp
- колитr, сухость во рту
- гепатитu
- тяжелые кожные реакцииy, эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоz, экзема, алопеция, акнеформный дерматит
- миозитcc, боль в конечностях, артритdd
- гриппоподобный синдром, озноб
- увеличение уровня АЛТ и АСТ, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия, увеличение уровня билирубина, креатинина в крови
Нечасто
- лейкопения, иммунная тромбоцитопения, эозинофилия
- саркоидоз
- недостаточность коры надпочечниковc, гипофизитf, тиреоидитd
- сахарный диабет 1 типаg
- миастенический синдромh, эпилепсия
- увеитm
- миокардит, перикардиальный выпот, перикардит
- панкреатитs, гастрит, язва желудочно-кишечного трактаt
- псориаз, лихеноидный кератозaa, папулезная сыпь, изменение цвета волос
- теносиновитee
- нефритff
- увеличение уровня амилазы в крови
Редко
- гемолитическая анемия, чистая эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
- гипопаратиреоз
- синдром Гийена–Барреj, энцефалитi, миелитk, менингит (асептический)l, неврит зрительного нерва
- синдром Фогта–Коянаги–Харада
- васкулитo
- перфорация тонкого кишечника, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия
- склерозирующий холангит
- синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, токсический эпидермальный некролиз
- синдром Шегрена
- интерстициальный цистит
Неизвестно
- отторжение трансплантантов солидных органов
В комбинации с химиотерапией
Очень часто
- нейтропения, анемия, тромбоцитопения
- гипотиреозb
- гипокалиемия, снижение аппетита
- периферическая нейропатия, головная боль
- одышка, кашель
- тошнота, диарея, рвота, боль в животеq, запор
- алопеция, сыпьx, зудw
- aртралгия, мышечно-скелетные боли
- утомляемость, астения, гипертермия, отекиgg
- увеличение уровня АЛТ и АСТ
Часто
- пневмония
- фебрильная нейтропения, лимфопения, лейкопения
- инфузионные реакцииa
- недостаточность коры надпочечниковс, тиреоидитd, гипертиреозe
- гипонатриемия, гипокальциемия
- бессонница
- вялость головокружение, дисгевзия
- сухость глаз
- аритмия сердца† (включая мерцательную аритмию)
- гипертензия
- пневмонитp
- колитr, гастрит, сухость во рту
- гепатитu
- тяжелые кожные реакцииy, эритема, акнеформный дерматит, дерматит, сухость кожи, экзема
- миозитcc, боль в конечностях, артритdd
- острая почечная недостаточность
- гриппоподобный синдром, озноб
- увеличение уровня креатинина в крови, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия, увеличение уровня билирубина
Нечасто
- эозинофилия
- гипофизитf
- сахарный диабет 1 типаg
- энцефалитi, эпилепсия
- миокардит, перикардиальный выпот, перикардит
- васкулитo
- панкреатитs, язва желудочно-кишечного трактаt
- псориаз, витилигоz, папулезная сыпь
- теносиновитee
- нефритff, интерстициальный
- увеличение уровня амилазы в крови
Редко
- гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения
- саркоидоз
- гипопаратиреоз
- синдром Гийена–Барреj, миастенический синдром
- увеитm
- перфорация тонкого кишечника, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия
- склерозирующий холангит
- синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, изменение цвета волос
- синдром Шегрена
В комбинации с акситинибом или ленватинибом
Очень часто
- инфекция мочевыводящих путей
- анемия
- гипотиреозb
- снижение аппетита
- головная боль, дисгевзия
- гипертензия
- одышка, кашель
- диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор
- сыпьx, зудw
- артралгия, мышечно-скелетные болиbb, миозитcc, боль в конечностях
- утомляемость, астения, отекиgg, гипертермия
- увеличение уровня липазы, АЛТ и АСТ, увеличение уровня креатинина в крови
Часто
- пневмония
- нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения
- инфузионные реакцииa
- недостаточность коры надпочечниковc, гипертиреоз, тиреоидитd
- гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
- бессонница
- головокружение, периферическая нейропатия, вялость
- сухость глаз
- аритмия сердца† (включая мерцательную аритмию)
- пневмонитp
- колитr, панкреатитs, гастрит, сухость во рту
- гепатитu
- тяжелые кожные реакцииy, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеформный дерматит, алопеция
- артритdd
- нефритff
- гриппоподобный синдром, озноб
- увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия
Нечасто
- эозинофилия
- гипофизитf
- сахарный диабет 1 типаg
- миастенический синдромh, энцефалитi
- увеитm
- миокардит, перикардиальный выпот
- васкулитo
- язва желудочно-кишечного трактаt
- экзема, лихеноидный кератозaa, псориаз, витилигоz, папулезная сыпь, изменение цвета волос
- теносиновитee
Редко
- гипопаратиреоз
- неврит зрительного нерва
- синдром Фогта–Коянаги–Харада
- перфорация тонкого кишечника
- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
- синдром Шегрена
- интерстициальный цистит
Неизвестно
- экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия
* Частота побочных реакций, представленная выше, может относиться не только к одному пембролизумабу, но также может быть следствием основного заболевания или приема других лекарственных средств, которые применялись в комбинации.
†На основе стандартного запроса, включающего брадиаритмию и тахиаритмию
Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают состояние здоровья, а не одно событие.
инфузионные реакции (гиперчувствительность к препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионные реакции, связанные с гиперчувствительностью, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь)
гипотиреоз (микседема и иммуноопосредованный гипотиреоз)
недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, острая адренокортикальная недостаточность, вторичная адренокортикальная недостаточность)
тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит)
гипертиреоз (Базедова болезнь)
гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит)
сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз)
миастенический синдром (миастения гравис, в том числе обострение)
энцефалит (аутоиммунный энцефалит, интерстициальный цистит)
Синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полинейропатия)
миелит (включая поперечный миелит)
менингит асептический (менингит, неинфекционный менингит)
увеит (хориоретинит, ирит и иридоциклит)
миокардит (аутоиммунный миокардит)
васкулит (васкулит центральной нервной системы, аортит, гигантоклеточный артериит)
пневмонит (интерстициальная болезнь легких, организующая пневмония, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких)
боли в животе (дискомфорт в животе, боли в животе и боли в эпигастрии)
колит (колит микроскопический, энтероколит, энтероколит геморрагический, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит)
панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит)
язва желудочно-кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки)
гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, медикаментозное поражение печени и острый гепатит)
склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит)
зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов)
сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная и генитальная сыпь)
тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пузырчатка и любое из следующих явлений ≥ 3 степени тяжести: буллезный дерматит, дерматит эксфолиативный, дерматит эксфолиативный генерализованный, мультиформная эритема, красный плоский лишай, красный плоский лишай полости рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь пустулезная, некроз кожи и токсические кожные высыпания)
витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация века)
лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и cклероатрофический лишай)
скелетно-мышечные боли (дискомфорт опорно-двигательного аппарата, боли в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечные боли в груди и кривошея)
миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз)
артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот)
теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях)
нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит)
отеки (отеки периферические, генерализованные отеки, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек)
Пембролизумаб в сочетании с энфортумабом ведотином
При назначении пембролизумаба в сочетании с энфортумабом ведотином перед началом лечения ознакомьтесь с общей характеристикой энфортумаба ведотина.
Безопасность пембролизумаба в сочетании с энфортумабом ведотином была оценена среди 564 пациентов с неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномой, получавших 200 мг пембролизумаба в 1-й день и энфортумаб ведотин 1.25 мг/кг в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
В целом частота нежелательных реакций при применении пембролизумаба в сочетании с энфортумабом ведотином была выше, чем при монотерапии пембролизумабом, что обусловлено влиянием энфортумаба ведотина и более длительной продолжительность комбинированной терапии.
Частота возникновения макуло-папулезной сыпи составила 36% всех степеней (10% 3-4 степени), что выше, чем при монотерапии пембролизумабом.
В целом, частота нежелательных явлений была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, особенно для серьезных нежелательных явлений (56.3% и 35.3% соответственно) и явлений ≥ степени 3 (80.3% и 64.2% соответственно), что аналогично наблюдениям с химиотерапией сравнения.
Описание отдельных нежелательных явлений
Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных явлений были получены у пациентов, которым был назначен пембролизумаб в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными явлениями описаны в разделе «Специальные предупреждения».
Иммуноопосредованные нежелательные явления
Иммуноопосредованный пневмонит
Пневмонит развился у 4.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 1.9%, 1.1%, 0.2% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития пневмонита составила 3.9 месяца (в диапазоне от 2 дней до 27.2 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 51.0+ месяца).
Пневмонит развивался чаще у пациентов, перенесших облучение органов грудной клетки (8.1%), чем у пациентов, не получавших облучение органов грудной клетки (3.9%). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 1.7% пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 190 пациента, у 6 – с последствиями.
У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 5.7% пациентов, включая 2, 3, 4 или 5 степени у 7%, 1.7%, 0.4% и 0.3% пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 8.9% пациентов с ранее предшествующим облучением органов грудной клетки. У пациентов с кХЛ пневмонит (все степени) развился у 5.2% до 10.8% соответственно.
Иммуноопосредованный колит
Колит развился у 2.1% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.6%, 1.1% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития колита составляла 4.3 месяца (в диапазоне от 2 дней до 24.3 месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 0.6% пациентов. Колит разрешился у 130 пациентов, у 2 – с последствиями. У пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота колита составила 6.5% (все степени), с 3 степенью – 2.0% и с 4 степенью – 1.3%.
Иммуноопосредованный гепатит
Гепатит развился у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.2%, 0.7% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гепатита составила 3.5 месяца (в диапазоне от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.3 месяца (в диапазоне от 1 дня до 29.0+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 0.5% пациентов. Гепатит разрешился у 60 больных.
Иммуноопосредованный нефрит
Нефрит развился у 0.5% пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.1%, 0.2% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития нефрита составила 4.2 месяца (в диапазоне от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (в диапазоне от 6 дней до 28.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием нефрита потребовалось у 0.2% пациентов. Нефрит разрешился у 25 пациентов, у 5 наблюдалось осложнение. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, частота возникновения нефрита составляла 1.4%: с 3 степенью – у 0.8% и с 4 степенью – у 0.4%.
Иммуноопосредованная эндокринопатия
Недостаточность коры надпочечников развилась у 0.9% пациентов, получавших пембролизумаб, включая 2, 3 или 4 степени у 0.4%, 0.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития недостаточности коры надпочечников составила 5.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.7 месяца). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 3 дней до 40.1+ месяца). Недостаточность коры надпочечников привела к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Недостаточность коры надпочечников разрешилась у 17 пациентов, у 11 – с осложнениями.
Гипофизит развился у 0.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.3%, 0.3% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипофизита составила 5.9 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (в диапазоне от 3 дней до 48.1+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Гипофизит разрешился у 23 пациентов, у 8 – с последствиями.
Гипертиреоз развился у 5.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 1.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (в диапазоне от 4 дней до 43.1+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у ˂ 0.1% пациентов. Гипертиреоз разрешился у 326 (82.7%) пациентов, у 11 – с последствиями. У пациентов с ПКР, НМРЛ и меланомой, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипертиреоза составила 11.0 %, большинство из которых были 1 или 2 степени.
Гипотиреоз развился у 12.3% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 9.0% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 63.0+ месяцев). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием гипотиреоза потребовалось у 0,1% пациентов. Гипотиреоз разрешился у 216 (23%) пациентов, у 16 – с осложнениями. У пациентов с кЛХ частота гипотиреоза составила 17%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов с ПРГШ, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота гипотиреоза составила 16.1% (все степени), 3 степени – у 0.3% пациентов. У пациентов с ПРГШ, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с химиотерапией препаратом платины и 5-ФУ, частота возникновения гипотиреоза составила 15.2%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, частота гипотиреоза составила 46.2% (все степени), 3 или 4 степени – 0.8%. У пациентов с ПКР, НМРЛ и меланомой, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипотиреоза составила 18.5%, большинство из которых были 1 или 2 степени.
Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции
Иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции развились у 1.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 5 степени у 0.1%, 1.3%, < 0.1% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени возникновения тяжелых кожных реакций составила 2.8 месяца (от 2 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 47.1+ месяца). Тяжелые кожные реакции привели к прекращению применения пембролизумаба у 0.2% пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 93 пациентов, у 2 – с последствиями.
Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, иногда с летальным исходом (см. «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»).
Осложнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при классической лимфоме Ходжкина
14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 6 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 1 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было, у 2 пациентов развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени после режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, один случай оказался фатальным. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.
32 пациента с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 16 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 7 – хроническая реакция РТПХ, 2 из этих пациентов умерли. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. После трансплантации ни у одного пациента не было синдрома приживления.
14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 8 пациентов развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 3 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления.
Повышение уровня печеночных ферментов при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом для лечения ПКР
У пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение, при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась выше, чем ожидаемая, частота повышения уровня АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степени. Медиана времени до повышения уровня АЛТ составила 2.3 месяца (в диапазоне от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением уровня АЛТ в ≥3 раза от верхней границы нормы (2-4 степени), уровень АЛТ снизился до 0-1 степени в 94% случаев. 59% пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системную терапию кортикостероидами. 84% пациентов, у которых наблюдалось восстановление данных показателей, была повторно назначена монотерапия либо пембролизумабом (3%), либо акситинибом (31%), либо комбинация обоих препаратов (50%). Из этих пациентов у 55% не было повторного повышения АЛТ в >3 раза верхней границы нормы, и у всех пациентов с повторным повышением АЛТ в >3 раза верхней границы нормы наблюдалось восстановление данных показателей. Не было нежелательных явлений со стороны печени 5 степени.
Отклонения лабораторных показателей от нормы
У пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение количества лимфоцитов – у 9.4%, уровня натрия – у 7.4%, гемоглобина – у 5.8%, снижение уровня фосфатов – у 5.3%, повышение уровня глюкозы – у 5.3%, АЛТ – у 3.3%, АСТ – у 3.1%, щелочной фосфатазы – у 2.6%, снижение уровня калия – у 2.3%, повышение уровня калия – у 2.1%, снижение уровня нейтрофилов – у 1.9%, снижение тромбоцитов – у 1.8%, повышение уровня кальция – у 1.8%, повышение билирубина – у 1.8%, снижение уровня кальция – у 1.5%, снижение уровня альбумина – у 1.4%, повышение уровня креатинина – у 1.3%, повышение уровня глюкозы – у 1.2%, снижение количества лейкоцитов – у 0.8%, повышение уровня магния – у 0.7%, натрия – у 0.5%, повышения уровня гемоглобина – у 0.4% и снижение уровня магния – у 0.2% пациентов.
У пациентов, получавших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение уровня нейтрофилов – у 39.9%, количества лейкоцитов – у 23.3%, количества лимфоцитов – у 25.5%, уровня гемоглобина – у 20.8%, тромбоцитов – у 13.7%, натрия – у 10.4%, фосфата – у 7.3%, повышение уровня АЛТ – у 5.7%, снижение уровня калия – у 7.7%, повышение уровня глюкозы – у 5.5%, повышение уровня АСТ – у 5.3%, снижение уровня кальция – у 3.5%, повышение уровня калия – у 3.4%, повышение уровня креатинина – у 3.1%, снижение уровня альбумина – у 2.6%, щелочной фосфатазы – у 2.8%, повышение уровня билирубина – у 3.6%, повышение уровня кальция – у 1.7%, снижение уровня глюкозы – у 1.0%, повышение уровня натрия – у 0.5% и повышение уровня гемоглобина – у 0.1% пациентов.
У пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдался сдвиг от исходного уровня к лабораторным отклонениям 3 или 4 степени, была следующей: повышение уровня липазы у 23.0% (не измерено у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение количества лимфоцитов – у 12.0%, снижение уровня натрия – у 11.4%, повышение уровня амилазы – у 11.2%, повышение уровня триглицеридов – у 11.2%, повышение уровня АЛТ – у 10.4%, АСТ – у 8.9%, повышение уровня глюкозы – у 7.8%, снижение уровня фосфатов – у 6.8 %, снижение уровня калия – у 6.1%, повышение уровня калия – у 5.1%, повышение уровня холестерина – у 4.5%, повышение уровня креатинина – у 4.4%, снижение уровня гемоглобина – у 4.2%, снижение уровня магния – у 4.0%, снижение уровня нейтрофилов – у 3.5%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.1%, тромбоцитоз – у 3.0%, повышение уровня билирубина – у 2.8%, гипокальциемия – у 2.2%, лейкопения – у 1.7%, повышение уровня магния – у 1.6%, повышение МНО протромбина – у 1.5%, снижение уровня глюкозы – у 1.4%, снижение уровня альбумина – у 1.2%, гиперкальциемия – у 1.2%, повышение уровня натрия – у 0.4% и гемоглобина – у 0.1% пациентов.
Иммуногенность
У 1.8% пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, при этом у 0.4% пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Нет данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанных с появлением пембролизумаб-связывающих или нейтрализующих антител.
Педиатрическая популяция
Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 20% педиатрических пациентов) были гипертермия (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось при монотерапии, имели степень тяжести 1 или 2. 47.2% пациентов имели 1 или более побочных реакций 3–5 степени, из которых 3.1% пациентов имели 1 или более побочных реакций, приведших к смерти.
Долгосрочные данные по безопасности пембролизумаба у подростков с меланомой IIB, IIC и III стадии, получавших адъювантную терапию, в настоящее время отсутствуют.
При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026269 от 16.09.2024.