Прадакса® (Дабигатран этексилат) · Капсулы 110 Миллиграмм
Взаимодействие с переносчиками
Дабигатрана этексилат является субстратом для активного переносчика P-gp. Одновременный прием ингибиторов P-gp (см. таблицу 4) может приводить к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.
При отсутствии иных особых указаний в случаях применения дабигатрана одновременно с сильными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение (для выявления признаков кровотечения или анемии). Может потребоваться снижение дозы препарата при одновременном приеме ингибиторов Р-gp.
Таблица 4. Взаимодействие с переносчиками
Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)
Одновременный прием противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)
Кетоконазол
При приеме однократной дозы в 400 мг увеличивается общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и в 2,35 раза соответственно, а после многократного приема кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки – в 2,53 и в 2,49 раза соответственно
Дронедарон
При одновременном приеме дабигатрана этексилата и дронедарона многократно по 400 мг два раза в сутки значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивается в 2,4 и в 2,3 раза соответственно; после однократного приема 400 мг дронедарона – в 2,1 и 1,9 раз соответственно
Итраконазол, циклоспорин
По данным исследования in vitro, можно ожидать эффекта, схожего с тем, что наблюдается на фоне приема кетоконазола
Глекапревир/пибрентасвир
Как показывает практика, одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной дозой комбинации ингибиторов P-gp глекапревир/пибрентасвир повышает степень воздействия дабигатрана и может увеличить риск кровотечения
Лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом Прадакса® не рекомендуется
Такролимус
Такролимус, как показали исследования in vitro, оказывает на P-gp ингибирующее действие, близкое по интенсивности к действию итраконазола и циклоспорина. Клинические исследования дабигатрана этексилата в сочетании с такролимусом не проводились. Однако имеющиеся в ограниченном объеме клинические данные о другом субстрате P-gp (эверолимусе) указывают на то, что при применении такролимуса активность P-gp подавляется меньше, чем при применении сильнодействующих ингибиторов P-gp
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении (см. разделы «Режим дозирования», «Необходимые меры предосторожности при применении»)
Верапамил
При приеме Прадакса® (150 мг) одновременно с пероральной терапией верапамилом значения Cmax и площади под кривой (AUC) для дабигатрана возросли, однако величина этого изменения была разной и зависела от времени приема и лекарственной формы верапамила. Наибольшее увеличение эффекта дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением за час до приема дабигатрана этексилата (Cmax дабигатрана увеличивалось приблизительно в 2,8 раз, а значение AUC – приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшается при приеме лекарственной формы пролонгированного действия (значение Cmax возрастало приблизительно в 1,9 раз, а значение AUC – приблизительно в 1,7 раз) или приеме многократных доз верапамила (значение Cmax возрастало приблизительно в 1,6 раз, а значение AUC – приблизительно в 1,5 раза).
Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (значение Cmax возросло приблизительно в 1,1 раз, а значение AUC – приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется тем, что всасывание дабигатрана завершается через 2 часа
Амиодарон
При однократном пероральном приеме амиодарона в дозе 600 мг во время терапии препаратом Прадакса® степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиодарона (DEA) практически не менялись. AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раза, соответственно. В связи с тем, что амиодарон имеет длительный период полувыведения, потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона
Хинидин
Хинидин принимался в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы в 1000 мг. Дабигатрана этексилат принимался два раза в сутки в течение 3 дней, на третий день с или без хинидина. При одновременном приеме с хинидином AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 и в 1,56 раз соответственно
Кларитромицин
У пациентов, одновременно принимающих препарат Прадакса® и кларитромицин (в дозировке 500 мг два раза в сутки), концентрация дабигатрана повышается в 1,19 раз, а значения Cmax - приблизительно в 1,15 раз
Тикагрелор
При одновременном применении дабигатрана этексилата однократно в дозе 75 мг и ударной дозы тикагрелора 180 мг, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раз соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг два раза в сутки, Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 и 1,46 раз соответственно.
При одновременном назначении ударной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии) AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в 1,49 и 1,65 раз соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. При приеме ударной дозы тикагрелора 180 мг через 2 часа после дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии), AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижались в 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. Одновременный прием тикагрелора 90 мг два раза в день (поддерживающая доза) и дабигатрана этексилата 110 мг увеличивало AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом
Позаконазол
Позаконазол в некоторой степени ингибирует Р-гликопротеин, однако его действие клинически не изучалось Применять препарат Прадакса® одновременно с позаконазолом следует с осторожностью
Индукторы P-гликопротеина (P-gp)
Следует избегать одновременного применения препарата Прадакса® с индукторами P- гликопротеина
Например, рифампицин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин
Совместное применение могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Предварительный прием пробного индуктора-рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней уменьшает общий пик дабигатрана и общий эффект на 65,5 и 67% соответственно. Эффект индуктора уменьшается, в результате эффект дабигатрана восстанавливается на 7-й день после прекращения лечения рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности после 7 дней не наблюдается
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом Прадакса® не рекомендуется
Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы
Влияют на P-gp (оказывает либо ингибирующий, либо индуцирующий эффект). Эти препараты не изучались, поэтому не рекомендуется их совместный прием с препаратом Прадакса®
Субстрат Р-гликопротеина (P-gp)
Дигоксин
При одновременном применении препарата Прадакса® с дигоксином не было выявлено никаких изменений действия дигоксина и никаких клинически значимых изменений действия дабигатрана
Антикоагулянты и антиагреганты
Отсутствует либо весьма ограничен опыт одновременного применения препарата Прадакса® со следующими лекарственными средствами, которые могут повышать риск кровотечений: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты - антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.
Совместное применение с другими пероральными или парентеральными антикоагулянтами увеличивает частоту кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином примерно в 2,5 раза, главным образом в связи с ситуациями при переключении с одного антикоагулянта на другой. Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно удвоило частоту серьезных кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания в открытом состоянии центрального венозного или артериального катетера, или в процессе катетерной абляции при фибрилляции предсердий.
Таблица 5. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами
НПВП
Совместное применение НПВП с дабигатрана этексилатом для кратковременного предоперационного обезболивания не приводит к увеличению риска развития кровотечений. При длительном применении НПВП в исследовании RELY повысил риск кровотечения примерно на 50% как при терапии дабигатрана этексилатом, так и при терапии варфарином
Клопидогрел
Совместный прием дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, параметры свертываемости крови в связи с эффектом дабигатрана, или ингибирование агрегации тромбоцитов как степень действия клопидогрела, оставались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения с соответствующей монотерапией. При приеме нагрузочных доз 300 или 600 мг клопидогрела AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились приблизительно на 30 - 40% (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)
АСК
Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличить риск любого кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты соответственно (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
НМГ
Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, например, эноксапарина и дабигатрана этексилата специально не изучалось. После 3-дневной терапии эноксапарином, вводимым п/к в дозе 40 мг один раз в сутки, через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина, уровень воздействия дабигатрана был немного ниже, чем после применения только лишь дабигатрана этексилата (в однократной дозе 220 мг). После применения дабигатрана этексилата с предварительной терапией эноксапарином наблюдалась более высокая активность против факторов FXa/FIIa по сравнению с таковой после монотерапии дабигатрана этексилатом. Предполагается, что это было обусловлено влиянием предшествующей терапии эноксапарином, и данный эффект не рассматривается как клинически значимый. Другие связанные с применением дабигатрана антикоагуляционные тесты существенно не изменялись при предварительном введении эноксапарина
Другие формы взаимодействия
Таблица 6. Другие формы взаимодействия
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН)
СИОЗС, СИОЗН
При одновременном применении СИОЗС и СИОЗН риск кровотечения повышается во всех группах лечения в ходе клинического исследования RE-LY
Вещества, влияющие на pH содержимого желудка
Пантопразол
При совместном применении Прадаксы с пантопразолом выявлено уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН) применялись одновременно с препаратом Прадакса® в рамках клинических исследований, и такой совместный прием, по-видимому, не приводил к снижению эффективности препарата Прадакса®
Ранитидин
Одновременный прием с ранитидином не влияет на скорость и полноту всасывания препарата Прадакса®
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и в исследованиях in vitro не оказывают влияния на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, при применении дабигатрана не следует ожидать соответствующих взаимодействий лекарственных препаратов.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Не рекомендуется назначать препарат Прадакса® детям и подросткам младше 18 лет.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018956 от 13.03.2017.