Прадакса® (Дабигатран этексилат) · Капсулы 110 Миллиграмм
Риск развития кровотечений
Препарат Прадакса® должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, а также в случаях одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов.
Во время лечения возможно развитие кровотечений различной локализации.
При необъяснимом падении уровня гемоглобина и (или) гематокрита либо снижении артериального давления следует искать источник кровотечения.
В случаях, угрожающих жизни кровотечений, или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрый эффект, нейтрализующий антикоагулянтное действие препарата Прадакса®, существует специфический агент обратного действия дабигатрана – идаруцизумаб.
Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма. Для пациентов может быть целесообразным применение свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов факторов свертывания крови (активированных или неактивированных), или рекомбинантныхьфакторов VIIa или применение концентратов тромбоцитов также являются возможным (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»)
В исследованиях применение препарата Прадакса® связывали с повышенной частотой обширных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск таких кровотечений отмечался у пожилых (≥ 75 лет), получавших 150 мг дважды в день. Другие факторы риска (см. также таблицу 1) включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.
Факторы риска
В таблице 1 в обобщенном виде представлены факторы, которые могут способствовать повышению риска кровотечений.
Таблица 1. Факторы, способствующие повышению риска кровотечений
Факторы риска
Фармакодинамические и кинетические факторы
Возраст ≥ 75 лет
Факторы, способствующие повышению содержания дабигатрана в плазме крови
Основные:
Умеренное нарушение функции почек (KK 3050 мл/мин)
Мощные ингибиторы Pgp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
Одновременное применение со слабыми и умеренными ингибиторами Pgp (амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
Второстепенные:
Низкая масса тела (< 50 кг)
Фармакодинамические взаимодействия
АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, например, клопидогрел
НПВП
СИОЗС или СИОЗСН
Другие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз
Заболевания/ процедуры, представляющие особый риск в отношении кровотечений
Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови
Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов
Недавно перенесенная биопсия, серьезная травма
Бактериальный эндокардит
Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс
Данные по пациентам с массой тела <50 кг ограничены.
Как устранить осложнения в форме кровотечений см. «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки».
Оценка пользы и риска
При поражениях или состояниях, значительно увеличивающих риск больших кровотечений, а также при проведении процедур и/или медикаментозной терапии, увеличивающих этот риск (например, терапии НПВП, антиагрегантами, СИОЗС или СИОЗСН), требуется тщательная оценка пользы и риска. Препарат Прадакса® следует применять только в случаях, когда польза от его применения превосходит риск кровотечения.
Тщательное клиническое наблюдение
Рекомендуется тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения или анемии на протяжении периода лечения, особенно при наличии нескольких факторов риска одновременно (см. таблицу 1). Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата Прадакса® с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp), особенно в случаях возникновения кровотечений, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
При одновременном применении препарата с НПВП рекомендуется тщательное наблюдение пациента для выявления признаков возможного кровотечения (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Отмена лечения препаратом Прадакса®
В случае развития острой почечной недостаточности пациенты должны прекратить прием препарата Прадакса® (см. «Перечень сведений, необходимых до начала применения»).
В случае развития тяжелого кровотечения необходимо прекратить лечение, изучить причину кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического агента обратного действия - препарата идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма
Снижение дозы
Снижение дозы выполняется согласно разделу «Режим дозирования». Применение ингибиторов протонной помпы
Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.
Лабораторные параметры коагуляции
Хоть лечение препаратом Прадакса® не требует антикоагулянтного мониторирования, измерение уровня антикоагуляции, обусловленной применением дабигатрана, может помочь избежать интенсивного воздействия дабигатрана на организм на фоне дополнительных факторов риска.
Полезную информацию можно получить при определении теста тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), однако результаты процедур анализа следует интерпретировать с осторожностью вследствие вариабельности между параметрами. Анализ МНО дает недостоверные результаты у пациентов, принимающих препарат Прадакса®, при его проведении были получены ложноположительные результаты (фиксировались повышенные показатели). В связи с этим определение МНО проводить не следует.
В таблице 2 приводятся пороговые значения для результатов анализа на свертываемость крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений.
Таблица 2. Пороговые значения результатов анализа свертываемости крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений
Анализ (значение при
минимальной концентрации)
Показание к применению
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических
операций
Профилактика инсульта при НКФП и ТГВ/ТЭЛА
рТВ (нг/мл]
> 67
> 200
ЭВС (превышение верхней границы нормы в х раз)
Нет данных
> 3
АЧТВ (превышение верхней границы нормы в х раз)
> 1,3
> 2
МНО
Не следует проводить
Не следует проводить
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ нормы в соответствии с применяемым в лаборатории диапазоном референтных значений.
Хирургические операции и вмешательства
В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата Прадакса® должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.
Пациенты могут продолжать прием препарата Прадакса® во время кардиоверсии. Данные по приему препарата Прадакса® 110 мг два раза в день у пациентов, подвергаемых катетерной абляции при фибрилляции предсердий, отсутствуют (см. «Режим дозирования»).
Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг состояния системы свертывания. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться, это необходимо учесть при назначении любых процедур. В таких случаях анализ на свертываемость крови может помочь определить, произошла ли нормализация гемостаза.
Неотложная операция или срочные процедуры
Прием препарата Прадакса® следует временно прекратить. Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата Прадакса® может использоваться специфический агент обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.
Прерывание терапии дабигатраном может осложниться развитием тромбоэмболических событий. Лечение препаратом Прадакса® можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаб при условии клинически стабильного состояния пациента и достижения надлежащего гомеостаза.
Хирургические операции/вмешательства по поводу подострых состояний
Прием препарата Прадакса® следует временно прекратить. Хирургическую операцию/вмешательство следует по возможности отложить до момента, когда после приема последней дозы препарата пройдет не менее 12 часов. Если операцию отложить нельзя, риск кровотечений может повыситься. Риск кровотечений следует соотносить со степенью неотложности вмешательства.
Плановое оперативное вмешательство
По возможности прием препарата Прадакса® должен быть временно прекращен, по крайней мере, за 24 часа до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата Прадакса® за 2-4 дня до операции.
В таблице 3 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.
Таблица 3. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций
Почечная функция (КК в мл/мин)
Приблизительный период полувыведения
(часы)
Прекращение приема дабигатрана этексилата перед хирургическими вмешательствами
Высокий риск кровотечений или обширное операционное вмешательство
Стандартный риск
≥ 80
~13
За 2 дня
За 24 часа
≥ 50< 80
~15
За 23 дня
За 1- 2 дня
≥ 30< 50
~18
За 4 дня
За 23 дня (> 48 часов)
Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция
Для проведения таких процедур, как спинальная анестезия, возможно потребуется полное восстановление гемостатической функции.
В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. В таких случаях требуется частый контроль состояния пациента для выявления объективных и субъективных неврологических признаков спинальной или эпидуральной гематомы.
Послеоперационный этап
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства терапию препаратом Прадакса® следует возобновить/начать как можно раньше, при условии, что клиническое состояние пациента позволяет это сделать и достигнут надлежащий гемостаз. У пациентов с повышенным риском кровотечений либо избыточного воздействия препарата на организм, в особенности в случаях умеренного нарушения функции почек (см. таблицу 1) терапию следует проводить с осторожностью.
Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений
Данные по эффективности и безопасности препарата Прадакса® для таких пациентов ограничены, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.
Операции при переломе бедра
Данных по применению препарата Прадакса® у пациентов, подвергающихся операции при переломе бедра, нет. Применение препарата Прадакса® не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) исключались из основных клинических исследований. Опыт применения препарата Прадакса® у этих пациентов отсутствует, в связи с этим, применять препарат у таких пациентов не рекомендуется. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности, а также заболеваниях печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Взаимодействие с индукторами P-gp
Следует избегать одновременного применения препарата Прадакса® с индукторами P-gp так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови (см. «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Пероральные антикоагулянты (ПОАК) прямого действия, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. Особенно у пациентов с положительным результатом трех антифосфолипидных тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к анти-бета 2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть ассоциировано с повышенным риском развития повторных тромботических событий по сравнению с антагонистом витамина К.
Инфаркт миокарда (ИМ)
Общая частота инфаркта миокарда составила 0,82%, 0,81% и 0,64%/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг, 150 мг два раза в сутки в сравнении с группой варфарина, соответственно, что привело к повышению относительного риска развития данного заболевания в группе дабигартана на 29% и 27% в сравнении с группой варфарина. Независимо от характера терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах: пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель или только клопидогрел.
У пациентов с ТГВ/ТЭЛА, принимавших дабигатрана этексилат, отмечалась более высокая частота ИМ, чем у пациентов, получавших варфарин: 0,4% и 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, а также 0,8% и 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании указанное увеличение частоты ИМ было статистически значимым (p=0,022).
В исследовании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.
Пациенты с раком в активной стадии (ТГВ/ТЭЛА)
Безопасность и эффективность применения препарата Прадакса® у пациентов, страдающих ТГВ/ТЭЛА, с раком в активной стадии не определены.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018956 от 13.03.2017.