Програф® (Такролимус) · Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения
Вспомогательные вещества
Препарат Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл содержит гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, которое указывалось как причина анафилактоидных реакций. Вследствие этого необходимо проявлять повышенное внимание к пациентам, ранее получавшим препараты, содержащие производные гидрогенизированного полиоксиэтиленом касторового масла, посредством внутривенной инъекции или инфузии, а также к пациентам с предрасположенностью к аллергии. Риск анафилаксии можно снизить при помощи медленной инфузии разбавленного препарата Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл или предварительного приема антигистаминного средства. В течение первых 30 минут инфузии необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет возможной анафилактоидной реакции.
Этот лекарственный препарат содержит 638 мг спирта (этанола) в растворе для внутривенного введения 5 мг/мл, что эквивалентно 16 мл пива или 7 мл вина. Небольшое количество алкоголя в данном лекарственном препарате не будет оказывать какого-либо заметного влияния.
При случайном внутриартериальном или периваскулярном введении восстановленного концентрата препарата Програф® для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл может появляться раздражение в месте инъекции.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Метаболические взаимодействия
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени. Также существуют свидетельства метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, может оказывать влияние на метаболизм такролимуса и в силу этого увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.
Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным.
Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать концентрации такролимуса в крови под наблюдением специалиста-трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинения интервала QT (посредством ЭКГ), функции почек и других нежелательных явлений, включая нейротоксичность, в каждом случае, когда одновременно используются вещества, которые могут повлиять на метаболизм при участии изофермента CYP3A4, и при необходимости корректировать или прекращать вводить дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на том же уровне.
Подобным образом, за пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться.
Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать этикетку каждого препарата, который предполагается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения.
Лекарственные средства, влияющие на такролимус
Класс или название препарата/вещества
Влияние лекарственного взаимодействия
Рекомендации касательно совместного введения
Грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Циклоспорин.
Может увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.
Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием:
аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет.
Могут усиливать нефротоксические или нейротоксические эффекты такролимуса.
Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо наблюдать за функцией почек и другими побочными эффектами и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Сильные ингибиторы CYP3A4:
противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, усилитель фармакокинетических свойств кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб.
Также наблюдались интенсивные взаимодействия с макролидным антибиотиком эритромицином.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного наблюдения [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может происходить уже на 1−3й день после совместного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса.
Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз.
Почти у всех пациентов может потребоваться снижение дозы такролимуса и временное прекращение приема такролимуса.
Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после одновременного применения.
Рекомендуется избегать одновременного использования. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 неизбежно, необходимо рассмотреть возможность отмены дозы такролимуса в день начала применения сильного ингибитора CYP3A4.
Применение такролимуса возобновляют на следующий день и в сниженной дозе, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Изменения дозы такролимуса и/или частоты приема лекарственного препарата следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения ингибитора CYP3A4 и впоследствии. По завершении соответствующую дозу и частоту приема такролимуса следует определять в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4:
противогрибковые препараты (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты для лечения ВГС элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный препарат для лечения ЦМВ летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракты лимонника сфенантера (Schisandra sphenanthera).
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Может происходить быстрое увеличение уровня такролимуса.
Следует часто контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного применения. Следует снизить дозу такролимуса при необходимости. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
В экспериментах in vitro было отмечено, что нижеперечисленные вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [[см. пункт «Специальные предупреждения»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости.
Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Сильные индукторы CYP3A4:
рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1–2 недели после одновременного применения. Этот эффект способен сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения.
Рекомендуется избегать одновременного использования.
Если это неизбежно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения индуктора CYP3A4 и впоследствии. По завершении получения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Умеренные индукторы CYP3A4:
метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости.
Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Каспофунгин
Может снижать концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден.
Следует осуществлять мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт Рекомендации по применению].
Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина)
Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.
Следует с осторожностью назначать одновременно такролимус и каннабидиол, внимательно следя за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты.
Такролимус активно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости.
Прокинетические агенты: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT).
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости.
Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах.
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Режим дозирования»].
Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах.
Могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при введении с целью лечения острого отторжения.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости.
Терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД).
Может оказывать влияние на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время терапии ПППД, связанного с клиренсом вируса гепатита. Может происходить снижение уровня такролимуса в крови. Однако способность некоторых ПППД ингибировать CYP3A4 может нейтрализовать этот эффект или приводить к повышению уровня такролимуса в крови.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости для постоянного обеспечения эффективности и безопасности.
Одновременное применение такролимуса и ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимуса, эверолимуса) может повышать риск развития тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. пункт Специальные предупреждения).
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усугублять уже имеющуюся гиперкалиемию, нужно избегать потребления большого количества калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов
Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.
Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.
Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов практически не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина.
Микофеноловая кислота.
Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Специальные предупреждения
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, параметры крови, показатели коагуляции и концентрации белков в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция режима иммуносупрессивной терапии.
Препараты, с которыми может возникать взаимодействие
Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует назначать одновременно с такролимусом только после консультации со специалистом-трансплантологом вследствие потенциальных лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение или токсическое действие (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом, следует часто контролировать концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста-трансплантолога, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.
Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной ситуации с каждым пациентом. Может требоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и контроля со стороны специалиста по трансплантации.
Индукторы CYP3A4
Одновременный прием веществ, индуцирующих CYP3A4, может снижать концентрацию такролимуса в плазме крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата.
Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требуется тщательный мониторинг и контроль специалиста по трансплантации.
Р-гликопротеин
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении такролимуса с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин, поскольку может наблюдаться повышение уровня такролимуса. Уровни такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента следует тщательно контролировать. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса.
Препараты растительного происхождения
При применении лекарственного препарата Програф® следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов в связи с риском взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению клинического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риска повышения токсичности такролимуса.
Другие виды взаимодействия
Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Следует избегать чрезмерного потребления калия и калийсберегающих диуретиков.
Одновременное применение такролимуса с некоторыми лекарственными препаратами, известными своим нефротоксическим или нейротоксическим действием, может повысить риск развития этих эффектов.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Нефротоксичность
Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксичностью. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или к серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.
Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.
Нарушения со стороны сердца
В редких случаях были отмечена гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородки, зарегистрированные как кардиомиопатия. Большинство случаев были обратимыми и развивались преимущественно у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови значительно превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушение функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, особенно детям раннего возраста и пациентам, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через три месяца, а затем через 9-12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Програф® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию (Torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, получавших препарат Програф®, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ). Пациенты, переведенные на терапию лекарственным препаратом Програф®, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у детей младшего возраста (<2 лет) с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на ВЭБ-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Програф®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг с помощью ПЦР теста на ВЭБ. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.
Как и в случае других сильнодействующих иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и приступов и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.
Нарушения зрения
У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие с потерей зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная оценка с соответствующим обращением к офтальмологу.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Програф®, повышен риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). К ним относятся ЦМВ-инфекция, нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека), а также связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема) прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при дифференциальной диагностике при иммуносупрессии при ведении пациентов с ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))
Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, нестабильными неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо незамедлительное лечение, а отмену применения такролимуса следует рассматривать на усмотрение лечащего врача.
Одновременное применение такролимуса и ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимуса, эверолимуса) может повышать риск развития тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).
Истинная эритроцитарная аплазия
У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ИЭА.
При случайном введении в артерию или перивазально разбавленный препарат Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл может вызвать раздражение в месте введения.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№010353 от 26.10.2017.