Репаглид® (Репаглинид) · Таблетки 1 Миллиграмм
Имеется ряд препаратов, влияющих на метаболизм репаглинида. В связи с чем врач должен учитывать возможные взаимодействия:
In vitro: Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2С8 и CYP3А4. Наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2С8, а CYP3А4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента CYP2С8. Следовательно, метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р-450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов CYP2С8 и CYP3А4.
На основании данных in vitro репаглинид активно поглощается печенью (анион-транспортирующий белок ОАТР1В1). Вещества, ингибирующие OATP1B1, также могут потенциально повышать плазменные концентрации репаглинида, как это было показано для циклоспорина (см. Ниже).
Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида:
Гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, деферазирокс, клопидогрел, другие гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды.
Данные по лекарственным взаимодействиям показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) – ингибитора изофермента CYP2С8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно в дозе 0.25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8.1 раз, значения Cmax – в 2.4 раза, а также к увеличению t½ с 1.3 до 3.7 часов, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.
При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) - слабого ингибитора изофермента CYP2С8, и репаглинида (однократно, в дозе 0.25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, Cmax и t½ (в 1.6 раз, в 1.4 раза и в 1.2 раза, соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови. Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0.25 мг для репаглинида и 320 мг – для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.
Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента CYP3А4, а также изофермента CYP2С8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 часа после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).
При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние – ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется. Не исключено, что другие индукторы, например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный могут проявлять сходное действие.
Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента CYP3А4, на фармакокинетику репаглинида. При назначении кетоконазола (по 200 мг в сутки), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и Cmax) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8%.
Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3А4) в дозе 100 мг, и было показано увеличение AUC в 1.4 раза. При этом не наблюдалось значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых субъектов.
По данным совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента CYP3А4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1.4 раза, а Cmax – в 1.7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1.5 раза, а Cmax – в 1.6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.
Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента CYP3А4 и мощный ингибитор ОАТР1В1, увеличивал Cmax репаглинида (0.25 мг однократно) в 1.8 раз и AUC в 2.5 раза в исследованиях на здоровых субъектах.
Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0.25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов.
Одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося слабым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинида (однократно, 0.5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2.3 раза, а Cmax – на 62%); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. Поскольку взаимодействие при дозировках репаглинида выше 0,5 мг не установлено, следует избегать одновременного применения деферасирокса с репаглинидом. Если одновременное применение необходимо, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Совместное применение клопидогреля (300 мг), ингибитора CYP2C8, экспозиция репаглинида (AUC0 – ∞) увеличелась в 5,1 раза и при продолжающемся введении (суточная доза 75 мг) увеличивало экспозицию репаглинида (AUC0– ∞) в 3,9 раза. Наблюдалось небольшое значительное снижение уровня глюкозы в крови. Поскольку профиль безопасности совместного лечения данными препаратами не установлен, следует избегать одновременного применения клопидогреля и репаглинида. Если одновременное применение необходимо, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
β-Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента CYP3А4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.
Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз данных лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.
Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида:
пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.
В период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.
Когда репаглинид используется вместе с другими лекарственными средствами, которые в основном выделяются с желчью, такими как репаглинид, следует учитывать любое возможное взаимодействие.
Специальные предупреждения
Дети
Эффективность и безопасность репаглинида у лиц моложе 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования у пациентов старше 75 лет не поводились.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не поводились.
Пациенты с почечной недостаточностью
Репаглинид не влияет на нарушения функции почек.
Восемь процентов одной дозы репаглинида выводится через почки, и общий клиренс препарата в плазме крови снижается у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку чувствительность к инсулину повышена у больных сахарным диабетом с нарушением функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе доз у таких пациентов.
Ослабленные и истощенные пациенты
У ослабленных и истощенных пациентов начальные и поддерживающие дозы должны быть консервативными. Необходимо соблюдать осторожность при подборе доз во избежание развития гипогликемии.
Пациенты, которые ранее уже получали другие пероральные гипогликемические препараты
Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.
Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином в случае недостаточного контроля уровня глюкозы в крови на монотерапии метформином. В данном случае доза метформина сохраняется, а репаглинид добавляется в качестве сопутствующего препарата. Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг, принимаемая до приема пищи. Подбор дозы следует производить в соответствие с уровнем глюкозы в крови как при монотерапии.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018188 от 15.10.2019.