Рисарг® (Рибоциклиб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 Миллиграмм
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови
Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм рибоциклиба, является CYP3A4. Так, лекарственные препараты, которые могут повлиять на активность фермента CYP3A4, могут изменить фармакокинетику рибоциклиба. Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 ритонавира (100 мг в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом (400 мг в сутки) приводит к увеличению AUCinf и Cmax рибоциклиба в 3,2 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклиба (400 мг) в монотерапии. Cmax и AUClast LEQ803 (основного метаболита рибоциклиба, составляющего менее 10 % экспозиции исходного вещества) уменьшаются на 96 % и 98 % соответственно. «Моделирование фармакокинетики на основе физиологии (МФКОФ) показало, что совместный прием ритонавира (100 мг два раза в день) с многократными ежедневными дозами рибоциклиба может увеличить в равной степени Cmax и AUC0-24h рибоциклиба в 1,5 и 1,8 раза соответственно.
Следует избегать одновременного использования сильных ингибиторов CYP3A4, включая (но не ограничиваясь) следующие препараты: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать CYP3A4 и контролировать у пациентов НЛР, развитие которых связывают с приемом рибоциклиба.
Если одновременного приема препарата Рисарг® с сильным ингибитором CYP3A4 избежать невозможно, то следует уменьшить дозу препарата Рисарг®. Из-за межиндивидуальной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР, связанных с приемом рибоциклиба. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Рисарг®, дозу следует изменить или временно отменить лечение до разрешения токсичности.
При приеме рибоциклиба в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может увеличивать Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба в 1,1 и 1,1 раза соответственно. При уменьшении дозы рибоциклиба до 400 мг один раз в сутки, отмечается увеличение Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба в 1,1 и 1,2 раза соответственно. При приеме 200 мг препарата один раз в сутки увеличение составляет 1,3 и 1,5 раза соответственно. При начале лечения легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы рибоциклиба не требуется. При этом рекомендуется контролировать НЛР, развитие которых связывают с приемом рибоциклиба.
Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов. Эти продукты являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать экспозицию рибоциклиба.
Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови
Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в день в течение 14 дней) с рибоциклибом (600 мг в день) приводит к снижению AUCinf и Cmax рибоциклиба на 89 % и 81 % соответственно по сравнению с применением рибоциклиба (600 мг) в монотерапии. Cmax LEQ803 увеличивается в 1,7 раза, а AUCinf уменьшается на 27 % соответственно. Одновременное применение препарата с сильными индукторами CYP3A4 может привести к снижению экспозиции и, как следствие, к риску недостаточной эффективности. Следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3 A4, включая фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum), но не ограничиваясь этим. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.
Воздействие умеренного ингибитора CYP3A4 на экспозицию рибоциклиба не изучалось. Назначение умеренного ингибитора CYP3A4 (эфавиренц) может привести к уменьшению Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба на 51 % и 70 % соответственно. Одновременное применение препарата с умеренными индукторами CYP3 A4 может привести к снижению экспозиции и, как следствие, к риску недостаточной эффективности, особенно у пациентов, получавших рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг один раз в сутки.
Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб
Так, рибоциклиб, умеренный или сильный ингибитор CYP3A4, может взаимодействовать с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, что может привести к повышенным уровням одновременно принимаемого лекарственного препарата в сыворотке крови.
При одновременном применении мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) у здоровых добровольцев экспозиция мидазолама увеличивается на 280 % (в 3,80 раза), по сравнению с приемом только одного мидазолама. Назначение препарата Рисарг® в клинически значимой дозе 600 мг, увеличивает AUC мидазолама в 5,2 раза. Так, при одновременном введении рибоциклиба с другими лекарственными препаратами следует изучить рекомендации по его одновременному введению с ингибиторами CYP3A4, представленные в инструкции по медицинскому применению на другой лекарственный препарат. Рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата Рисарг® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, включая алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию, но не ограничиваясь ими.
Следует избегать одновременного применения рибоциклиба в дозе 600 мг со следующими субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам и триазолам.
При одновременном применении кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20 % (в 1,20 раза) у здоровых добровольцев по сравнению с приемом только одного кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием PBPK-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты CYP1A2 (увеличение AUC менее чем в 2 раза).
Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков
Рибоциклиб обладает потенциалом ингибирования активности лекарственных транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять мониторинг признаков токсичности при одновременном применении препарата с чувствительными субстратами данных транспортеров с узким терапевтическим индексом, включая дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.
Взаимодействие лекарственного препарата с пищей
Препарат Рисарг® можно принимать с пищей или натощак. Лекарственные препараты, которые повышают рН среды желудка
Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата Рисарг® с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не влияют на нарушение всасывания рибоциклиба.
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и летрозолом при их одновременном применении отсутствует.
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом при их одновременном применении отсутствует.
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом при их одновременном применении отсутствует.
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном
Лекарственное воздействие тамоксифена увеличивается приблизительно в 2 раза при одновременном применении рибоциклиба с тамоксифеном.
Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и оральными контрацептивами
Лекарственное взаимодействие между и оральными контрацептивами отсутствует.
Прогнозируемое лекарственное взаимодействие
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT
Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг® с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, но не ограничиваясь ими), другими лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT, включая, без ограничений, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон (в/в). Не рекомендуется одновременное применение препарата Рисарг® с тамоксифеном.
Специальные предупреждения
Критическое заболевание внутренних органов
Эффективность и безопасность применения рибоциклиба у пациентов с критическим заболеванием внутренних органов не изучались.
Нейтропения
С учетом степени тяжести нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Рисарг®, уменьшение дозы или полная отмена препарата.
Гепатобилиарная токсичность
Перед началом лечения препаратом Рисарг® необходимо провести функциональные тесты печени (ФТП). После начала лечения проводится контроль результатов ФТП.
С учетом повышения трансаминаз может потребоваться временная отмена приема препарата Рисарг®, уменьшение дозы или полная отмена препарата. Рекомендации для пациентов с исходным повышением АСТ/АЛТ > 3-й степени не установлены.
Удлинение интервала QT
Увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня наблюдается у 16,1 % пациентов, принимавших препарат Рисарг® и тамоксифен, и у 7,3 % пациентов, принимавших препарат Рисарг® и нестероидный ингибитор ароматазы (NSAI). Препарат Рисарг® не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном.
До начала лечения необходимо сделать ЭКГ. Лечение препаратом Рисарг® следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ-исследование требуется проводить приблизительно на 14-й день первого цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.
Следует проводить соответствующий мониторинг содержания электролитов (включая калий, кальций, фосфаты и магний) в сыворотке до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и во время терапии препаратом Рисарг® необходимо провести коррекцию любых изменений.
Следует избегать применения препарата Рисарг® у пациентов с наличием или значительным риском пролонгирования интервала QTc. Сюда относятся пациенты с:
• синдромом пролонгированного интервала QT;
• неконтролируемым или клинически значимым заболеванием сердца, в том числе инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией;
• изменением содержания электролитов.
Следует избегать применения препарата Рисарг® с лекарственными препаратами, которые способны пролонгировать интервал QTc и/или являются сильными ингибиторами CYP3A4, так как это может привести к клинически значимому пролонгированию интервала QTcF. Если наблюдается пролонгирование интервала QT, может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг®.
Тяжелые кожные реакции
Токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) был зарегистрирован при лечении препаратом Рисарг®. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о серьезных кожных реакциях (например, прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки), прием препарата Рисарг® следует немедленно прекратить.
Интерстициальные заболевания легких / пневмониты
Сообщалось о случаях интерстициальных заболеваниях легких / пневмонита при применении препарата Рисарг®. Пациентов следует контролировать на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальные заболевания легких / пневмонита, которые могут включать гипоксию, кашель и одышку, а изменение дозы следует проводить в соответствии с таблицей 5.
В зависимости от степени тяжести интерстициальных заболевании легких / пневмонита, который может привести к летальному исходу, препарат Рисарг® может потребовать прерывания, уменьшения или отмены дозы, как описано в Таблице 5.
Повышение уровня креатинина в крови
Рибоциклиб может вызвать повышение уровня креатинина в крови: он является ингибитором почечных транспортеров транспортера органических катионов 2 (OCT2) и белком экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1). Эти вещества участвуют в активной секреции креатинина из проксимальных канальцев. В случае повышения уровня креатинина в крови во время лечения рекомендуется провести дополнительную оценку функции почек, чтобы исключить нарушение функции почек.
Субстраты CYP3A4
Рибоциклиб является сильным ингибитором CYP3A4 при приеме препарата в дозе 600 мг и умеренным ингибитором CYP3A4 при приеме 400 мг. Так, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, что может привести к повышенным уровням субстратов CYP3A4. Рекомендуется с осторожностью применять препарат одновременно с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Рекомендации по одновременному применению препарата с ингибиторами CYP3A4 см. в инструкции по медицинскому применению соответствющего препарата.
Нарушение функции почек
При применении рекомендуемой начальной дозы 200 мг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек экспозиция, по оценкам, будет приблизительно на 45% ниже экспозиции, достигаемой при применении стандартной начальной дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность препарата при использовании в этой начальной дозе не изучалась. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек применять препарат следует с осторожностью; кроме того, необходимо тщательно отслеживать признаки токсичности.
Соевый лецитин
Препарат Рисарг® содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать препарат Рисарг®.
Женщины детородного возраста/контрацепция для женщин
До начала терапии препаратом Рисарг® пациенткам следует убедиться в том, что они не беременны.
Женщины детородного возраста, принимающие препарат Рисарг®, должны использовать эффективные методы контрацепции (например, средства двойной барьерной контрацепции) во время и не менее 21 дня после прекращения лечения препаратом Рисарг®.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Рисарг® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Нет данных.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023757 от 04.07.2022.