Сандиммун® Неорал® (Циклоспорин) · Раствор для приема внутрь
Общие
Препарат Сандиммун® Неорал® должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии, которые могут проводить необходимые последующие обследования (регулярные тщательные физикальные обследования, проверку АД, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию, получающие Сандиммун Неорал, должны проходить лечение в центрах, оснащенных необходимым медицинским оборудованием, где могут проводиться соответствующие лабораторные исследования. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию, касающуюся ведения пациента.
Абсорбция ингибиторов кальциневрина может быть нарушена у пациентов с муковисцидозом.
В связи с потенциальным риском злокачественных изменений кожи пациентов, получающих Сандиммун® Неорал®, следует предостеречь от чрезмерного пребывания на солнце без соответствующей защиты.
Применение препарата у детей.
Вследствие недостаточного количества данных применение препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов младше 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией (кроме нефротического синдрома), не рекомендуется.
Переход с препарата Сандиммун® Неорал® на другие препараты циклоспорина
После начала применения препарата Сандиммун® Неорал® следует провести соответствующий мониторинг уровня циклоспорина в крови, уровня креатинина в сыворотке крови и артериального давления, прежде чем переходить на другой препарат циклоспорина (с учетом возможных различий в биодоступности).
Применение в комбинации с другими иммунодепрессантами
Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи.
Данный повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных лекарственных препаратов.
Кроме того, схемы лечения, содержащие несколько иммунодепрессантов (включая циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей других органов, которые могут привести к летальному исходу.
Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение циклоспорина может привести к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто вызванных условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получающих циклоспорин, отмечалась активация латентной полиомавирусной инфекции, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности к вирусной нефропатии (BKVN) с БК (бациллой Коха) или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти состояния часто являются вторичными по отношению к выраженной иммуносупрессии и должны учитываться при дифференциальной диагностике пациентов с иммуносупрессией, у которых наблюдается ухудшение функции почек или развиваются неврологические симптомы. Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях. BKVN может вызвать отторжение трансплантата. Необходимо вводить эффективные профилактические и терапевтические мероприятия, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии. У пациентов с PVAN или PML следует рассмотреть возможность снижения общей иммуносупрессии, но уменьшение интенсивности иммуносупрессии также может поставить под угрозу приживление трансплантата.
Нарушение функции почек и печени
Частым и потенциально серьезным осложнением, которое отмечается в течение первых нескольких недель применения препарата Сандиммун® Неорал®, является повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения являются дозозависимыми и обратимыми и обычно возвращаются к норме при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение может привести к структурным изменениям в почках (например, интерстициальному фиброзу), которые необходимо дифференцировать с признаками хронического отторжения у пациентов с трансплантацией почки.
Препарат Сандиммун® Неорал® также может вызывать дозозависимое и обратимое повышение уровня билирубина и уровня печеночных ферментов в сыворотке крови (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Описание нежелательных реакций»).
Требуется проведение регулярного мониторинга соответствующих показателей функции печени и почек. В случае выявления изменений может потребоваться снижение дозы.
Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.
Определение уровня циклоспорина в крови
Концентрацию циклоспорина в крови следует контролировать, по возможности, путем измерения доли исходного препарата с использованием специфического моноклонального антитела или ВЭЖХ. При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения с определенными значениями времени и температуры.
У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью только специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.
Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому данные результаты следует рассматривать только как рекомендацию с учетом целого ряда других клинических и биохимических показателей (см. подраздел «Трансплантация органов» в разделе «Рекомендации по применению»).
Контроль артериального давления
При применении препарата Сандиммун® Неорал® следует регулярно проверять артериальное давление (АД). В случае повышенного АД следует назначить соответствующее лечение для снижения АД. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Биохимические изменения
Были зарегистрированы случаи незначительного обратимого повышения уровня липидов в крови на фоне применения препарат Сандиммун® Неорал®, поэтому уровни липидов в крови следует измерять до и через месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов следует рассмотреть вопрос о снижении потребления жиров с пищей и, возможно, снижении дозы.
При приеме циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими средствами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или у пациентов, получающих питание, богатое калием (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня калия.
Прием циклоспорина повышает клиренс магния. Это может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, особенно при наличии неврологических симптомов. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния.
При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.
Сопутствующие лекарственные препараты (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; использования живых вакцин следует избегать.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Циклоспорин может повышать концентрацию в плазме и, следовательно, дозозависимый риск побочных эффектов других одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами переносчика множественного лекарственного оттока, Р-гликопротеина или белков-переносчиков органических анионов (OAPTS), таких как алискирен, дабигатран или бозентан. Следует избегать одновременного применения циклоспорина с алискиреном, дабигатраном или бозентаном (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты с псориазом не должны получать сопутствующую терапию бета-блокаторами или диуретиками.
Мониторинг для раннего выявления лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований
Как и при применении других иммунодепрессантов (включая циклоспорин), необходимо помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей (особенно кожи). При длительном применении препарата Сандиммун® Неорал® пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления данных заболеваний. В случае обнаружения злокачественного заболевания или предракового состояния терапию необходимо отменить.
Воздействие УФ-света
В связи с потенциальным риском злокачественных изменений кожи пациентов, получающих Сандиммун® Неорал®, их следует предостеречь от чрезмерного пребывания на солнце без соответствующей защиты и от воздействия соответствующего ультрафиолетового излучения или применения ПУВА-терапии.
Эндогенный увеит
Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Следовательно, пациентам с неврологическим синдромом следует назначать Сандиммун® Неорал® с осторожностью.
До начала терапии необходимо полностью проинформировать пациента о преимуществах и возможных рисках применения препарата Сандиммун® Неорал® и о высоком риске рецидива после отмены.
Препарат Сандиммун® Неорал® не следует назначать пациентам с нарушением функции почек, неконтролируемой гипертонией, инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа, кроме злокачественных новообразований кожи (см. ниже «Псориаз: опухоли кожи» и «Противопоказания»). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией (см. подраздел «Биохимические изменения» в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении»).
а) Псориаз
Для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут. в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует особенно быстрого улучшения.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей индивидуальной эффективной дозы, которая не должна превышать 5 мг/кг/сут.
У пациентов с псориазом, у которых не отмечается улучшения после одного месяца терапии в дозе 5 мг/кг/сут., препарат следует отменить.
Если ремиссия сохраняется в течение 6 месяцев, дозу препарата Сандиммун Неорал следует постепенно снизить. Однако после отмены препарата риск развития рецидива очень высок.
Опухоли кожи
У больных псориазом, получающих лечение препаратом Сандиммун® Неорал®, как и на фоне применения других стандартных иммунодепрессантов, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения препаратом Сандиммун® Неорал®. В случае выявления злокачественных новообразований или предраковых состояний кожи препарат Сандиммун® Неорал® следует назначать только после радикального лечения данных новообразований и только в случае отсутствия другой потенциально эффективной терапии (см. раздел «Противопоказания»).
б) Атопический дерматит
Рекомендуемый диапазон доз для взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше составляет от 2,5 до 5 мг/кг/сут., вводимых в два приема.
Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут. не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг.
В очень тяжелых случаях можно достичь быстрого и адекватного контроля заболевания, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут.
У пациентов с атопическим дерматитом, у которых не отмечается улучшения после одного месяца терапии в дозе 5 мг/кг/сут., препарат следует отменить.
В настоящее время опыт длительного применения препарата Сандиммун® Неорал® при атопическом дерматите ограничен, и поэтому рекомендуется ограничить максимальную продолжительность цикла 8 неделями.
Инфекции кожи
Простой герпес активного течения следует вылечить перед началом лечения препаратом Сандиммун® Неорал®. Однако эта инфекция не является обязательной причиной отмены препарата, если она развивается в процессе лечения, если только инфекция не является серьезной.
Кожные инфекции, вызванные золотистым стафилококком, не являются абсолютным противопоказанием к применению препарата Сандиммун® Неорал®, но их следует лечить соответствующими антибактериальными препаратами. Следует избегать одновременного перорального применения эритромицина, т. к. он может вызывать увеличение концентрации циклоспорина в крови (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). В отсутствие альтернативной терапии следует тщательно контролировать уровень циклоспорина в крови, функцию почек и отмечать признаки развития побочных эффектов.
3. Ревматоидный артрит
До начала терапии необходимо полностью проинформировать пациента о преимуществах и возможных рисках применения препарата Сандиммун® Неорал® и о высоком риске рецидива после отмены.
Препарат Сандиммун® Неорал® не следует назначать пациентам с нарушением функции почек, неконтролируемой гипертонией, инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией (см. подраздел «Биохимические изменения» в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении»).
В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут. в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена до 5 мг/кг с учетом информации, приведенной ниже.
В случае длительной терапии дозу препарата необходимо подбирать индивидуально с учетом переносимости.
В случае если после трех месяцев терапии не наблюдается заметного улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС).
Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует снизить, если уровень креатинина сыворотки крови превышает среднее исходное значение более чем на 30%, даже если он все еще находится в пределах нормы (см. «Мониторинг функции почек»). Если уровень превышен более чем на 50%, дозу необходимо уменьшить в два раза. Если на фоне уменьшения дозы препарата значимого эффекта в течение одного месяца не наблюдается, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Более частое определение креатинина в сыворотке крови также необходимо при введении НПВС или при увеличении их дозы.
Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, необходимо помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний (см. подраздел «Раннее выявление лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований» в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении»).
4. Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг – для взрослых и 6 мг/кг – для детей в 2 приема. У таких пациентов циклоспорин можно применять, если уровень креатинина составляет <200 мкмоль/л у взрослых и <140 мкмоль/л у детей. Начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. (см. раздел «Противопоказания»).
Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (в первую очередь – креатинина сыворотки крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут. для взрослых и 6 мг/кг/сут. у детей.
Для поддерживающей терапии дозу препарата следует постепенно снижать до минимальной эффективной.
Суточную дозу препарата следует снизить на 25-50%, если уровень креатинина сыворотки крови превышает исходное значение более чем на 30%.
В случае если после трех месяцев терапии не наблюдается заметного улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Применение комбинации препарата Сандиммун® Неорал® и низких доз пероральных кортикостероидов рекомендуется пациентам, у которых отмечается недостаточная эффективность монотерапии препаратом Сандиммун® Неорал®, особенно в случае стероидорезистентного нефротического синдрома.
У пациентов с исходно нарушенной функцией почек (с максимальным уровнем креатинина сыворотки крови 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей) начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. и должна тщательно контролироваться.
Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Сандиммун® Неорал®. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев, связанные с препаратом Сандиммун® Неорал®, структурные изменения в почках наблюдались в отсутствие явного повышения креатинина сыворотки. Поэтому следует рассмотреть возможность проведения биопсии почки у пациентов со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получающих препарат Сандиммун® Неорал® в течение более одного года.
Особые группы пациентов
Дети
Имеются ограниченные данные о применении циклоспорина у детей. Данные о применении препарата Сандиммун® Неорал® у грудных детей отсутствуют. У детей старше одного года, получавших стандартную дозу препарата Сандиммун®, не было зарегистрировано каких-либо особых патологических состояний. Ряд исследований с участием детей показали, что детям следует назначать более высокие дозы циклоспорина на кг массы тела и что они лучше переносят их, чем взрослые пациенты. У пациентов с нарушением функции печени требуется проведение тщательного мониторинга уровней креатинина сыворотки крови и концентраций циклоспорина в крови и соответствующей коррекцией дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. Конечный период полувыведения колеблется от 6,3 часов у здоровых людей до 20,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться снижение дозы препарата для поддержания его уровня в крови в рекомендуемом целевом диапазоне (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет или старше)
Дозы препарата у пожилых пациентов должны подбираться с осторожностью с учетом более высокой частоты нарушений функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или применения других видов лекарственной терапии в данной группе. Лечение обычно следует начинать с минимально возможной дозы.
Метод и путь введения
Прием внутрь
Раствор Сандиммун® Неорал® для приема внутрь необходимо разбавлять в стакане непосредственно перед использованием. Наиболее подходящими разбавителями являются апельсиновый или яблочный сок. В зависимости от индивидуальных предпочтений можно использовать и другие безалкогольные напитки. Однако нельзя использовать грейпфрутовый сок из-за риска местных взаимодействий с кишечной P450-зависимой ферментной системой. Шприц не должен соприкасаться с разбавителем.
Хорошо размешайте и сразу же выпейте. Чтобы убедиться, что вся доза принята, налейте в стакан немного больше разбавителя, перемешайте, затем выпейте. В качестве разбавителя всегда следует использовать одну и ту же жидкость. Практические рекомендации по правильному применению капсул/раствора для приема внутрь см. в разделе "Рекомендации по применению".
Начальное использование Сандиммун® Неорал® — раствора для приема внутрь
Отогнуть крышку в центре металлического запечатывающего кольца.
Полностью оторвать запечатывающее кольцо.
Удалить серую пробку и выбросить ее.
Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.
Выбрать шприц с учетом объема раствора, соответствующего назначенной дозе. При объеме, меньшем или равном 1 мл, используйте шприц 1 мл. При объеме более 1 мл используйте шприц 4 мл. Ввести мерный шприц в белую пробку.
Набрать в шприц необходимый объем раствора (положение в нижней части кольца плунжера перед делением, соответствующее заданному объему).
Избавиться от всех крупных пузырей, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, прежде чем разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.
8.
Выдавить лекарственный препарат из шприца в небольшой стакан с жидкостью (кроме грейпфрутового сока). Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Препарат смешивают непосредственно перед приемом. Перемешать и сразу же выпить всю смесь. После смешивания препарат необходимо выпить незамедлительно.
9.
После использования мерный шприц следует протереть снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.
Последующее использование
Начать с п. 5.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№121828 от 19.06.2020.