Тасигна® (Нилотиниб) · Капсулы 150 Миллиграмм
Миелосупрессия
Лечение препаратом Тасигна® часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степени согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Их возникновение чаще у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и обычно регулируется временным прекращением приема препарата Тасигна® или снижением дозы.
Удлинение интервала QT
Было показано, что препарат Тасигна® удлиняет фазу реполяризации желудочков сердца, измеряемую как интервал QT на поверхностной ЭКГ, дозозависимым образом.
С впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ, получающих нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии, составляет 6 мс. В рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки ни у одного пациента не наблюдается абсолютное значение QTcF >480 мс, также не отмечается ни одного случая тахикардии.
С ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получающих нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии, составляет, соответственно, 5 и 8 мс. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).
При экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF за вычетом плацебо, составляет 7 мс. (ДИ ± 4 мс.) Ни у одного участника длительность QTcF не превышает 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не наблюдались.
Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна® применяют неправильно – вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT.
Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может представлять риск возникновения удлинения QT. Удлинение интервала QT может подвергать пациентов риску летального исхода.
Препарат Тасигна® следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:
- с синдромом пролонгации QT;
- с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.
- принимающих противоаритмические лекарственные препараты или иные вещества, вызывающие удлинение QT.
Перед началом лечения препаратом Тасигна® и далее по клиническим показаниям рекомендуется проводить тщательный мониторинг влияний на интервал Qtc и в сравнении с ЭКГ на исходный момент. До начала приема препарата Тасигна® необходимо произвести коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии, а затем периодически контролировать уровни этих электролитов по ходу лечения.
Реактивация вируса гепатита B
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как нилотиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению инфекционного гепатита B, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время.
Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Специальный мониторинг у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с Ph+, достигших стабильного глубокого молекулярного ответа
Пригодность для прекращения лечения
Пригодными для прекращения лечения пациентами считаются те, у которых подтверждена экспрессия типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. Пациенты должны иметь типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие проводить количественный анализ BCRABL, оценивать глубину молекулярного ответа и определять возможную потерю молекулярной ремиссии после прекращения лечения препаратом Тасигна®.
Мониторинг пациентов, прекративших лечение
Регулярный мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL у пациентов, пригодных для прекращения лечения, должен выполняться средствами количественного диагностического анализа, прошедшего валидацию для измерения уровней молекулярного ответа с чувствительностью не менее MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Уровни транскрипта BCR-ABL должны оцениваться до и во время фазы прекращения лечения.
В случаях подтвержденной потери состояния MR4 (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель, выявившие потерю MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS)) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии или утраты большого молекулярного ответа (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии, необходимо возобновить лечение в течение 4 недель после выявления потери состояния ремиссии. Во время фазы отсутствия лечения может наблюдаться молекулярный рецидив, данные по долгосрочным исходам пока недоступны. По этой причине крайне важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и полной развернутой формулы крови, позволяющий выявить возможную потерю ремиссии. Для пациентов, которым не удалось достичь БМО после трех месяцев возобновленного лечения, необходимо провести анализ мутаций в киназном домене BCR-ABL.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Следует избегать назначения препарата Тасигна® вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение одним из этих средств, рекомендуется, по возможности, приостановить терапию препаратом Тасигна®. Если временное прекращение приема препарата Тасигна® невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.
Одновременное применение препарата Тасигна® с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для пациентов, принимающих препарат Тасигна®, следует выбирать для одновременного применения альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.
Влияние пищи
Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна® нельзя принимать вместе с пищей. Препарат Тасигна® следует применять через 2 часа после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно смешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно.
Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, также нельзя употреблять никакой другой пищи.
Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.
Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22%, соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышал верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышавшим верхнюю границу нормы.
Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.
Сывороточная липаза
Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует приостановить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.
Тотальная гастрэктомия
Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших препарат Тасигна®.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020682 от 12.04.2019.