Тасотан (Бозентан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 Миллиграмм
Одновременный прием других препаратов может повлиять на эффективность и переносимость препарата Тасотан. Возможно, потребуется коррекция дозы данных лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена препарата Тасотан при одновременном применении.
Проинформируйте Вашего лечащего врача, если Вы принимаете какие-либо другие препараты.
Флуконазол. Одновременный прием флуконазола может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Тасотан не рекомендуется.
Циклоспорин A. Одновременное применение препарата Тасотан в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении бозентана совместно с циклоспорином минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с уровнем, отмечавшимся при введении только одного бозентана.
Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с бозентаном у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может повышаться по аналогии с циклоспорином А. Концентрации такролимуса и сиролимуса могут уменьшаться при совместном применении с бозентаном. Препарат Тасотан не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.
Глибенкламид. Снижение концентрации глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 % с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме также снижается на 29 %. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что возможно приводит к повышению уровня аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.
Рифампицин. Отмечается значительное снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином.
Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты, в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения бозентаном.
Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При применении одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, необходимо контролировать переносимость пациентом препарата Тасотан. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными. Подобное действие ожидается и с другими ингибиторами протеазы, активированными ритонавиром.
Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с недостаточностью информации. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может также повышать гепатотоксичность бозентана, данная комбинация не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы. Отмечается снижение воздействия норэтистерона и этинилэстрадиола более чем на 50 %; гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).
Варфарин. Одновременное применение бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии бозентаном и на этапе повышения дозы.
Симвастатин. Отмечается снижение концентрации симвастатина (субстрат CYP3A4) в плазме, и его активной формы – гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на уровень концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении, рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.
Кетоконазол. Приводит примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу бозентана не требуется.
Подобное повышение концентрации бозентана в плазме дают и комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром). У пациентов с пониженным метаболизмом изофермента CYP2C9 в присутствии данных ингибиторов, существует риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям.
Эпопростенол. Комбинированное применении бозентана и эпопростенола не показывает значительных изменений концентраций.
Силденафил. Происходит незначительное снижение равновесных концентраций. При совместном применении рекомендуется соблюдать меры предосторожности.
Тадалафил. Тадалафил не влияет на активность бозентана или его метаболитов.
Дигоксин. Механизм данного взаимодействия связан с индукцией гликопротеина P, и не имеет клинической значимости.
Специальные предупреждения
Функция печени
Дозозависимое повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, но может также возникать на более позднем этапе лечения. Возможно накопление бозентана в гепатоцитах, приводящая к цитолизу с потенциально серьезным повреждением печени или иммунологического механизма. Риск печеночной дисфункции увеличивается при совместном применении лекарственного препарата Тасотан и ингибиторов экспортирующей помпы солей желчных кислот, например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А.
Уровень аминотрансфераз печени должны быть измерены до начала лечения и в последующем ежемесячно во время лечения препаратом Тасотан. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после любого повышения дозы.
Рекомендации в случае повышения АЛТ / AСТ
Уровень АЛТ / AСТ
Рекомендации по лечению и мониторингу
> 3 и ≤ 5 ВПН (верхний предел нормы)
Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение на индивидуальной основе о продолжении терапии препаратом Тасотан меньшей дозы, или о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Тасотан в соответствии с условиями, описанными ниже.
> 5 и ≤ 8 ВПН (верхний предел нормы)
Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Тасотан в соответствии с условиями, описанными ниже.
> 8 ВПН (верхний предел нормы)
Лечение препаратом должно быть прекращено, и возобновление лечения не должно рассматриваться.
В случае проявления ассоциированных клинических симптомов поражения печени, т.е. тошноты, рвоты, лихорадки, боли в области живота, желтухи, чрезмерной сонливости или утомления, гриппоподобного синдрома (артралгия, миалгия, лихорадка), лечение должно быть прекращено, и возобновление лечения препаратом Тасотан не рассматривается.
Возобновление лечения
Возобновление лечения следует рассматривать, только если потенциальная польза лечения препаратом Тасотан перевешивает потенциальные риски, и когда уровень аминотрансферазы печени возвращается к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатолога. Продолжение терапии препаратом Тасотан должно соответствовать указаниям, приведенным в разделе “Рекомендации по применению”. Уровень аминотрансфераз должен контролироваться в течение 3 дней после возобновления лечения, затем через последующие 2 недели и впоследствии в соответствии с рекомендациями, приведенными выше.
ВПН = Верхний предел нормы
Концентрация гемоглобина
Снижение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном зависит от дозы и стабилизируются после первых 4-12 недель лечения. Рекомендуется проверять концентрации гемоглобина до начала лечения, ежемесячно в течение первых 4 месяцев терапии и ежеквартально впоследствии. При проявлении клинически значимого снижения концентрации гемоглобина следует провести дальнейшую оценку и определение причины и необходимости специфичного лечения.
Женщины детородного потенциала
Так как бозентан может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, принимая во внимание риск того, что легочная гипертензия ухудшается с беременностью, а также тератогенный эффект, наблюдаемый у животных:
• Лечение бозентаном не должно начинаться у женщин с детородным потенциалом, если они не практикуют надежную контрацепцию и результат теста на беременность до лечения отрицательный
• Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения с помощью бозентана
• Ежемесячные тесты на беременность рекомендуются во время лечения, чтобы позволить раннее выявление беременности
Легочное веноокклюзионное заболевание
Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Тасотан у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.
Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка
У пациентов с легочной артериальной гипертензией возможны периферические отеки и снижение уровня гемоглобина, не требующие госпитализации.
Пациентов с тяжелым хроническим сердечным заболеванием, необходимо госпитализировать при выявлении задержки жидкости сразу после начала терапии. Рекомендуется проводить мониторинг пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких пациентов имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях, на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков пациентам с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном.
Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией
Взаимодействие между бозентаном и лопинавиром + ритонавир повышает концентрацию бозентана в плазме, при максимальном уровне в течение первых 4 дней лечения. У пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающих ингибиторов протеазы, следует тщательно контролировать переносимость пациентом препарата Тасотан. Не исключается повышенный долгосрочный риск печеночной токсичности и нежелательных гематологических явлений при применении бозентана в сочетании с антиретровирусными препаратами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.
Легочная гипертензия, вторичная к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
У пациентов с легочной гипертензией, вторичной к тяжелому хроническому обструктивному заболеванию легких (стадия III по классификации GOLD) наблюдаются повышение в минутном объеме вентиляции легких и снижение в насыщении кислородом, и наиболее частым нежелательным явлением проявляется затрудненное дыхание, в связи с чем необходима отмена препарата Тасотан.
Применение в педиатрии
Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов до 18 лет.
Использование с другими лекарственными средствами
Одновременный прием бозентана и циклоспорина А противопоказан.
Одновременный прием бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется.
Следует избегать одновременного применения ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9 с бозентаном.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022731 от 30.05.2022.