Телдай (Ламивудин, тенофовира дизопроксил и долутегравир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Препарат ТЕЛДАЙ в таблетках не следует применять в сочетании со следующими препаратами: ATRIPLA®, COMPLERA®, DESCOVY®, GENVOYA®, ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, или VEMLIDY®.
Долутегравир
Воздействие долутегравира на фармакокинетические свойства других препаратов
В исследованиях in vitro долутегравир ингибировал почечные белки-транспортеры органических катионов, ОСТ2 (IC50 = 1,93 микроМ), а также белок множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 1 (IC50 = 6,34 микроМ). В исследованиях in vivo долутегравир ингибировал канальцевую секрецию креатинина посредством ингибирования ОСТ2 и, потенциально, МАТЕ1. Долутегравир может приводить к повышению концентраций в плазме лекарственных препаратов, которые выводятся при помощи ОСТ2 или МАТЕ1 (дофетилид и метформин).
В исследованиях in vitro долутегравир ингибировал почечные базально-латеральные белки-транспортеры, белки-транспортеры органических анионов (ОАТ) 1 (IC50 = 2,12 микроМ) и ОАТ3 (IC50 = 1,97 микроМ). Тем не менее, в исследования in vivo долутегравир не вызвал изменения концентраций в плазме тенофовира или пара-амино гиппурата, субстратов ОАТ1 и ОАТ3.
В исследованиях in vitro долутегравир не ингибировал (IC50 более 50 микроМ) следующее: цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу 1А1 (UGT1A1), UGT2B7, Р-гликопротеин (Р-gp), белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), экспортирующую помпу желчных кислот (bile salt export pump, BCEP), полипептидный транспортер органических анионов (ОАТР)1В1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной резистентности (MRP)2 или MRP4. В исследованиях in vivo долутегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов исследований лекарственного взаимодействия не ожидается, что долутегравир будет воздействовать на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих энзимов или транспортеров.
В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов долутегравир не оказал клинически релевантного воздействия на фармакокинетические свойства следующих лекарственных препаратов: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин, и оральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинил эстрадиол. При использовании перекрестного сравнения исследований с историческими данными о фармакокинетических свойствах для каждого взаимодействующего лекарственного препарата было определено, что долутегравир не воздействует на фармакокинетические свойства следующих лекарственных препаратов: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир и боцепревир.
Воздействие других лекарственных препаратов на фармакокинетические свойства долутегравира
Долутегравир метаболизируется посредством UGT1A1 с некоторым участием CYP32A. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, BCRP и P-gp in vitro. Лекарственные препараты, которые индуцируют данные энзимы и транспортеры, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект долутегравира.
Сопутствующий прием долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют данные энзимы, может привести к увеличению концентрации долутегравира в плазме.
Этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме, но воздействие этравирина снижалось посредством сопутствующего приема лопинавира/ритонавира, и, предположительно, снижается посредством сопутствующего приема атазанавира/ритонавира.
В исследованиях in vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, или OATP1B3.
Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, рилпивирин, тенофовир, боцепревир, даклатасвир, преднизон, рифабутин и омепразол не имеют клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства долутегравира.
Установленные и другие потенциально значительные взаимодействия лекарственных препаратов
В Таблице 1 представлены клинические рекомендации в виде результата взаимодействия лекарственных препаратов с долутегравиром. Эти рекомендации основываются либо на исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов, либо на предполагаемом взаимодействии вследствие ожидаемой силы взаимодействия, потенциала развития серьезных побочных эффектов или потери эффективности.
Таблица 1. Установленные и другие потенциально значимые взаимодействия лекарственных препаратов: Снижение дозы или режима приема может рекомендоваться на основании исследований взаимодействия лекарственных препаратов или предполагаемого взаимодействия
Класс лекарственного препарата сопутствующего приема:
Наименование лекарственного препарата
Воздействие на концентрацию долутегравира и/или сопутствующего лекарственного препарата
Клинический комментарий
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Этравирина
↓Долутегравир
Использование долутегравира с этравирином без сопутствующего приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или ритонавира/лопинавира не рекомендуется.
Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Эфавиренца
↓Долутегравир
Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2).
Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b
Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Невирапин
↓Долутегравир
Избегайте сопутствующего приема с невирапином по причине того, что отсутствует достаточное количество данных для формирования рекомендаций по дозировке.
Ингибитор протеазы:
Фосампренавир/
ритонавира
Типранавир/
ритонавира
↓Долутегравир
Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2).
Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b
Другие препараты
Карбамазепина
↓Долутегравир
Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2).
Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Зверобой
(зверобой продырявленный, Hypericum perforatum)
↓Долутегравир
Избегайте сопутствующего приема с долутегравиром по причине того, что отсутствует достаточное количество данных для формирования рекомендаций по дозировке.
Лекарственные препараты, содержащие поливалентые катионы (например, магний или алюминий):
Антациды, содержащие катионыа, или слабительные
Лекарственные препараты с сукралфатным буфером
↓Долутегравир
Принимайте долутегравир за два часа до или через шесть часов после приема лекарственных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Оральные пищевые добавки, содержащие кальций или железо, включая мультивитамины, содержащие кальций или железоа
↓Долутегравир
Принимайте долутегравир за два часа до или через шесть часов после приема пищевых добавок, содержащих кальций или железо. В качестве альтернативы, долутегравир и пищевые добавки, содержащие кальций или железо, можно принимать совместно с едой.
Метформин
↑Метформин
При сопутствующем использовании ограничьте общую дневную дозу метформина до 1000 мг либо при начале приема метформина, либо при начале приема долутегравира. При прекращении приема долутегравира может потребоваться корректировка дозы метформина. Мониторинг содержания глюкозы в крови рекомендуется как во время начала сопутствующего использования, так и после прекращения приема долутегравира.
Рифампицина
↓Долутегравир
Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2).
Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b
а Сила взаимодействия приведена.
b Самое низкое воздействие долутегравира, которое наблюдалось у пациентов, уже принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы (с определенным резистентным замещением или подозреваемым замещением, связанным с такими ингибиторами после сопутствующего приема с определенными индукторами может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности к долутегравиру или другим сопутствующим противоретровирусным препаратам.
Ламивудин
Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры органических катионов
Ламивудин в основном выводится с мочой за счет активной секреции органических катионов. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, использующимися одновременно, нельзя исключать, в частности, если их основным путем выведения является активная почечная секреция посредством транспортной системы органических катионов (например, триметроприм). Отсутствуют данные касательно взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые имеют механизмы почечного клиренса, сходные с механизмами ламивудина.
Сорбитол
Сопутствующий прием однократных доз ламивудина и сорбитола приводит к снижению воздействия ламивудина, зависящему от дозы сорбитола. Если возможно, избегайте использования лекарственных препаратов, содержащих сорбитол, с ламивудином.
Тенофовир дизопроксил фумарат
В данном разделе описываются клинически релевантные воздействия с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов приведены в другом месте в маркировке.
Диданозин
Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина следует выписывать с осторожностью; пациенты, принимающие данную комбинацию препаратов, должны тщательно наблюдаться на предмет побочных реакций, связанных с диданозином. Следует прекратить прием диданозина, если у пациента наблюдаются побочные реакции, связанные с диданозином.
При приеме совместно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, значения Cmax и AUC диданозина значительно повышаются. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Более высокие концентрации диданозина могут усиливать проявления побочных реакций, связанных с диданозином, включая панкреатит и невропатии. Подавление содержания клеток CD4+ наблюдалось у пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат с 400 мг диданозина в день.
У пациентов с массой тела более 60 кг доза диданозина должна быть снижена до 250 мг один раз в день в случае его приема с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У пациентов с массой тела менее 60 кг доза диданозина должна быть снижена до 200 мг один раз в день в случае его приема с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. При сопутствующем приеме тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин могут приниматься на пустой желудок или с легкой пищей (менее 400 кКал, 20% жира).
Дополнительная информация по сопутствующему приему тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приведена в информации по назначению диданозина.
Ингибиторы протеазы ВИЧ-1
Тенофовир дизопроксил фумарат снижает значения AUC и Cmin атазанавира. При сопутствующем приеме с тенофовиром дизопроксилом фумаратом рекомендуется прием атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать с атазанавиром без ритонавира.
Лопинавир/ритонавир, атазанавир с ритонавиром, и дарунавир с ритонавиром продемонстрировали способность увеличения концентраций тенофовира. Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой субстрат транспортеров Р-гликопротеина (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). В случае, если тенофовир дизопроксил фумарат принимается совместно с ингибитором данных транспортеров, может наблюдаться увеличение абсорбирования. Пациенты, принимающие тенофовир дизопроксил фумарат совместно с лопинавиром/ритонавиром, атазанавиром, усиленным ритонавиром, или дарунавиром, усиленным ритонавиром, должны наблюдаться на предмет развития побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Прием тенофовира дизопроксила фумарата следует прекратить пациентам, у которых развиваются побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.
Противовирусные препараты против гепатита С
Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и препарата EPCLUSA® (софосбувир/велпатасвир) или препарата HARVONI® (ледипасвир/софосбуфир) продемонстрировал увеличение воздействия тенофовира.
У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом EPCLUSA, требуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.
У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом HARVONI, без ингибиторов протеазы ВИЧ-1/ритонавира, или без комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ-1/кобицистатом, требуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.
У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом HARVONI, с ингибитором протеазы ВИЧ-1/ритонавира, или в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ-1/кобицистатом целесообразно рассмотреть альтернативную противоретровирусную терапию или лечение гепатита С, так как безопасность повышенных концентраций тенофовира в данных условиях не была установлена. Если сопутствующий прием является необходимым, требуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.
Лекарственные препараты, воздействующие на функцию почек
Так как тенофовир выводится в основном почками, сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые ослабляют функционирование почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке и/или повышать концентрацию других лекарственных препаратов, которые выводятся почками. Примеры включают в себя, но не ограничиваются, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин), и высокие дозы или большое количество НПВП.
При лечении хронического гепатита В тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать в сочетании с препаратом HEPSERA (адефовир дипивоксил).
Специальные предупреждения
Дети
Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 40 кг не установлены.
Женщины с детородным потенциалом
Препарат ТЕЛДАЙ следует принимать во время беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны проходить тестирование на беременность до начала приема, и им следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения. Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время приема препарата ТЕЛДАЙ, следует оценить риски и преимущества продолжения приема по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему и рассмотреть возможность перехода на альтернативную схему.
Беременность
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025400 от 30.11.2021.