Телдай (Ламивудин, тенофовира дизопроксил и долутегравир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ограничения по использованию
Использование препарата ТЕЛДАЙ в таблетках, при наличии резистентности к ингибиторам интегразы (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) должно основываться на количестве и типе базовых замещений INSTI.
Решение о применении препарата ТЕЛДАЙ в таблетках по 50 мг дважды в день при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность препарата ТЕЛДАЙ в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥ 2 в участках Т66А, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q или G193E/R
Долутегравир
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. Такие реакции наблюдались у менее чем 1% лиц, принимавших долутегравир в Фазе 3 клинических исследований. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, острую сыпь или сыпь с лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей или отслаивание кожи, появление волдырей или поражений в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек, осложненное дыхание) необходимо немедленно прекратить прием долутегравира и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клиническое статус, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и назначаться подходящее лечение. Задержка при прекращении приема долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках, или других препаратов, которые предположительно приводят к таким состояниям, после начала развития реакций повышенной чувствительности, может привести к развитию угрожающих жизни реакций. Долутегравир противопоказан пациентам, у которых наблюдалась реакция повышенной чувствительности на долутегравир ранее.
Воздействие на биохимию сывороток печени у пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом В или С
Пациенты с сопутствующим заболеванием гепатитом В или С могут находиться в группе повышенного риска ухудшения или развития повышения уровня трансаминаз в случае приема долутегравира. В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз совпадало с синдромом иммунного восстановления или частичной реактивацией гепатита В в случае прекращения лечения от гепатита.
Для пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как гепатит В и С, рекомендуется проведение соответствующих лабораторных испытаний перед началом лечения, а также отслеживание гепатотоксичности во время лечения с использованием долутегравира.
Перераспределение жира
Перераспределение/накопление телесного жира, включая центральное ожирение, развитие дорсоцервикального ожирения («бычий горб»), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и «кушингоидная внешность» наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты. Механизмы и долгосрочные последствия этих явлений в настоящий момент неизвестны. Причинная связь не была установлена.
Синдром реактивации иммунитета
Синдром иммунного восстановления наблюдался у пациентов, которые принимали комбинированную противоретровирусную терапию, включая долутегравир. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения пациенты, у которых иммунные системы могут продуцировать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение.
Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения
Ламивудин
Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, наблюдались при использовании аналогов нуклеозида и других противоретровирусных препаратов. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Факторами риска могут быть ожирение и пролонгированные нуклеозиды. Следует проявлять осторожность при назначении ламивудина пациентам с известными факторами риска развития болезней печени; тем не менее, случаи подобных осложнений наблюдались и у пациентов без известных факторов риска. Лечение с применением ламивудина следует приостановить в случае, если у пациента развиваются клинические или лабораторные признаки, указывающие на молочнокислый ацидоз или выраженную гепатотоксичность (эти признаки включают в себя гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие выраженного повышения уровня трансаминаз).
Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В
Обострения после лечения гепатита
Клинические и лабораторные свидетельства обострения гепатита наблюдались после прекращения приема ламивудина. Эти обострения определялись в основном за счет повышения уровней аланин аминотрансферазы в сыворотке, а также за счет повторного появления ДНК вируса гепатита В.
Несмотря на то, что большинство этих случаев были самопроизвольно разрешившимися, в некоторых случаях наблюдались и смертельные исходы. Сходные случаи были зафиксированы в пост-маркетинговом опыте использования после смены типа лечения вируса ВИЧ-1 с использованием ламивудина на тип лечения без использования ламивудина у пациентов, инфицированных как ВИЧ-1, так и вирусом гепатита В. Причинная связь с прекращением приема ламивудина является неизвестной. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет как клинических, так и лабораторных признаков, в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.
Важные различия между препаратами, содержащими ламивудин
Таблетки и растворы для орального применения ламивудина содержат более высокую дозу действующего вещества (ламивудина), чем таблетки и растворы для орального применения ламивудина против вируса гепатита В. Ламивудин против вируса гепатита В был разработан для пациентов с хроническим гепатитом В. Формулировка и дозировка ламивудина в ламивудине для вируса гепатита В не походит для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Безопасность и эффективность ламивудина не была установлена для лечения пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Если лечение с применением ламивудина для вируса гепатита В назначается пациенту с не-диагностированной или не-леченной инфекцией вирусом ВИЧ-1, очень вероятно быстрое развитие резистентности вируса ВИЧ-1 по причине субтерапевтических доз и непригодности монотерапии для лечения инфекции вируса ВИЧ-1. Если принимается решение о назначении ламивудина пациентам, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В, в качестве подходящего типа комбинированного лечения должны использоваться таблетки и растворы для орального применения ламивудина, или другие препараты, содержащие более высокие дозы ламивудина.
Появление вируса гепатита В, резистентного к ламивудину
Безопасность и эффективность ламивудина не была установлена для лечения хронического гепатита В у пациентов с одновременным инфицированием вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Появление вариантов вируса гепатита В, связанных с резистентностью к ламивудину, также наблюдалось у пациентов с ВИЧ-1, которые состояли на противоретровирусном лечении с применением ламивудина, в присутствии сопутствующей инфекции вирусом гепатита В.
Использование в типах лечения, основанных на применении интерферона и рибавирина
Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование пиримидиновых аналогов нуклеозида, таких как ламивудин. Несмотря на то, что никаких свидетельств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря подавления вируса ВИЧ-1/вируса гепатита В) не наблюдалось при сопутствующем приеме рибавирина с ламивудином у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1/вирусом гепатита человека, у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1/вирусом гепатита человека, которые принимали комбинированную противоретровирусную терапию от ВИЧ-1 и интерферон альфа с или без рибавирина, наблюдались случаи (иногда смертельные) печеночной декомпенсации.
Пациенты, принимающие интерферон альфа с или без рибавирина вместе с ламивудином, должны тщательно наблюдаться на предмет токсичных реакций, связанных с лечением, особенно на предмет печеночной декомпенсации. Прекращение приема ламивудина может рассматриваться как клинически адекватный метод. Снижение дозы или прекращение приема интерферона альфа, рибавирина, или обоих препаратов, также может рассматриваться, если наблюдается обострение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, более 6 по классификации Чайлда-Пью).
Панкреатит
У детей со случаями воздействия противоретровирусных нуклеозидов, панкреатита или других значительных факторов риска развития панкреатита в истории болезни, ламивудин должен использоваться с осторожностью. Прием ламивудина должен быть немедленно прекращен, если наблюдаются клинические признаки, симптомы или лабораторные аномалии, предполагающие развитие панкреатита.
Синдром иммунного восстановления
Синдром иммунного восстановления наблюдался у пациентов, принимавших комбинированную противоретровирусную терапию, включающую в себя ламивудин. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения, пациенты, у которых реакции иммунных систем могут приводить к воспалительным реакциям на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение.
Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; тем не менее, время до развития было более вариативным; развитие может проявиться через много месяцев после начала лечения.
Перераспределение жира
Перераспределение / накопление телесного жира, включая центральное ожирение, развитие дорсоцервикального ожирения («бычий горб»), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и «кушингоидная внешность» наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты. Механизмы и долгосрочные последствия этих явлений в настоящий момент неизвестны. Причинная связь не была установлена.
Тенофовир дизопроксил фумарат
Обострение гепатита после прекращения лечения
Прекращение терапии против вируса гепатита В, включающей в себя тенофовир дизопроксил фумарат, может быть связано с тяжелыми острыми осложнениями гепатита. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата должны тщательно наблюдаться на предмет как клинических, так и лабораторных признаков в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.
Если это возможно, следует возобновить лечение от гепатита В.
Новое развитие или ухудшение почечной недостаточности
Тенофовир выводится в основном почками. Почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность и синдром Фанкони (дисфункция почечных канальцев с острой гипофосфатемией), наблюдалась при использовании тенофовира дизопроксила фумарата.
Рекомендуется проводить оценку установленного клиренса креатинина у всех пациентов перед началом лечения и в клинически обоснованные интервалы во время лечения с применением тенофовира дизопроксила фумарата. У пациентов с риском почечной недостаточности, особенно у пациентов, у которых ранее наблюдались проблемы с почками при приеме HEPSERA®, рекомендуется проводить оценку клиренса креатинина, содержания фосфора в сыворотке, глюкозы в моче и протеинов в моче, и периодически во время лечения с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
Корректировка интервала приема тенофовира дизопроксила фумарата и тщательный мониторинг функции почек рекомендуется для всех пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Отсутствуют данные о безопасности или эффективности для пациентов с почечной недостаточностью, которые принимали тенофовир дизопроксил фумарат в соответствии с данными рекомендациями по дозировке, поэтому потенциальные выгоды использования тенофовира дизопроксила фумарата в лечении должно оцениваться против потенциальных рисков почечной токсичности.
Приема тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать в случае сопутствующего или недавнего использования нефротоксических препаратов (например, при высоких дозах или большом количестве нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)). Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или большого количества НПВП наблюдались у пациентов, инфицированных ВИЧ, с факторами риска развития почечной недостаточности, состояние которых было стабильным при приеме тенофовира дизопроксила фумарата. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация и заместительная почечная терапия. Следует рассмотреть альтернативы НПВП, если требуется, у пациентов с риском развития почечной недостаточности.
Постоянные или обостряющиеся боли в костях, боли в конечностях, переломы и/или боль или слабость в мышцах могут быть проявлениями проксимальной ренальной тубулопатии, и должны быть подвергнуты немедленной оценке почечной функции у пациентов с факторами риска.
Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, наблюдались при использовании аналогов нуклеозида и других противоретровирусных препаратов, включая тенофовир дизопроксил фумарат, отдельно или в комбинации с другими противоретровирусными препаратами.
Лечение с применением тенофовира дизопроксила фумарата следует приостановить в случае, если у пациента развиваются клинические или лабораторные признаки, указывающие на молочнокислый ацидоз или выраженную гепатотоксичность (эти признаки включают в себя гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие выраженного повышения уровня трансаминаз).
Сопутствующий прием с другими препаратами
Тенофовир дизопроксил фумарат не следует использовать в сочетании с другими лекарственными препаратами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид, включая ATRIPLA, COMPLERA, DESCOVY, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, или VEMLIDY. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать в сочетании с HEPSERA (адефовир дипивоксил).
Пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
По причине риска развития резистентности к ВИЧ-1, тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусами ВИЧ-1 и вирусом гепатита В только в виде части подходящей противоретровирусной комбинированной терапии.
Тестирование на антитела к ВИЧ-1 следует предлагаться всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, перед началом приема тенофовира дизопроксила фумарата. Также рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 проходили тестирование на наличие хронического гепатита В перед началом приема тенофовира дизопроксила фумарата.
Воздействие на кости
Минеральная плотность костных тканей:
В клинических исследованиях, проведенных на взрослых пациентах с инфекцией с ВИЧ-1, тенофовир дизопроксил фумарат продемонстрировал связь с небольшим ускорением снижения минеральной плотности костных тканей, а также с увеличением количества биохимических маркеров метаболизма костей, что указывает на увеличение костного ремоделирования по сравнению с аналогами. Уровни паратироидных гормонов в сыворотки и уровни 1,25 витамина D также были выше у лиц, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат.
Также были проведены клинические исследования по оценке тенофовира дизопроксила фумарата у детей и подростков. В нормальных условиях было отмечено быстрое повышение минеральной плотности костей. У пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, инфицированных ВИЧ-1, воздействие на кости было сходным с тем, которое наблюдалось у взрослых пациентов, и указывает на увеличение костного ремоделирования. Общий набор минеральной плотности костной ткани тела было меньше у детей, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали тенофовир дизопроксил фумарат, по сравнению с контрольными группами. Подобные тенденции наблюдались у подростков с хроническим гепатитом В, в возрасте от 12 до 18 лет. Во всех исследованиях на детях, развитие скелетных мышц (высота) была неизмененной.
Воздействие изменений в минеральной плотности костной ткани и биохимических маркерах, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и риск образования переломов в будущем является неизвестным. Оценка минеральной плотности костной ткани следует рассматриваться для взрослых и детей с патологическими переломами костей или другими факторами риска развития остеопороза или потери костной массы. Несмотря на то, что эффект с применением кальция и витамина D не изучался, такое дополнительное применение может принести выгоду всем пациентам. Если наблюдаются аномалии костей, следует обратиться за подходящей консультацией.
Дефекты минерализации:
Случаи размягчения костей, связанные проксимальной ренальной тубулопатией, выражались в виде боли в костях или болей в конечностях, и которые могут привести к переломам, наблюдались при использовании тенофовира дизопроксила фумарата. Также в случаях проксимальной ренальной тубулопатии наблюдались случаи артралгии, болей или слабости в мышцах. Следует учитывать возможность развития гипофосфатемии и размягчение костей вследствие проксимальной ренальной тубулопатии у пациентов с риском дисфункции почек, которые выражаются в виде постоянного или обострения костных или мышечных симптомов во время приема препаратов, содержащих тенофовир дизопроксил фумарат.
Синдром иммунного восстановления
Синдром иммунного восстановления наблюдался у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших комбинированную противоретровирусную терапию, включающую в себя тенофовир дизопроксил фумарат. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения, пациенты, у которых реакции иммунных систем могут приводить к воспалительным реакциям на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение.
Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; тем не менее, время до развития было более вариативным; развитие может проявиться через много месяцев после начала лечения.
Ранняя вирологическая недостаточность
Клинические исследования, проведенные на ВИЧ-инфицированных пациентах, продемонстрировали, что определенные типы лечения, при которых используются только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, обычно являются менее эффективными, чем типы лечения, содержащие три препарата – два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с не-нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, наблюдались ранняя вирологическая недостаточность и заместительная резистентность. Поэтому, типы лечения с тремя нуклеозидными ингибиторами следует использовать с осторожностью.
Пациенты, получающие лечение с применением трех только нуклеозидных ингибиторов, должны тщательно наблюдаться; также, для них должна рассматриваться корректировка лечения.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025400 от 30.11.2021.