Тикагрелор NOBEL® (Тикагрелор) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 Миллиграмм
Тикагрелор NOBEL® является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор NOBEL® также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина.
Влияние других лекарственных средств и веществ на тикагрелор
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Тикагрелор NOBEL® противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с препаратом Тикагрелор NOBEL®.
Грейпфрутовый сок: усиление воздействия тикагрелора в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза в день по 200 мл). Ожидается, что данная величина повышенного воздействия не является клинически значимой для большинства пациентов.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4)
Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15%. Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин). Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Индукторы CYP3A
Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Тикагрелор NOBEL®. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Тикагрелор NOBEL®, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.
Другие препараты
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Тикагрелор NOBEL®.Задержка и снижение воздействия пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение воздействия тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может распространяться на другие опиоиды. Клиническая значимость данного эффекта неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, принимающих одновременно тикагрелор и морфин. Пациентам с ОКС, у которых прекращение приема морфина невозможно и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается решающим, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.
Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4
Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение препарата Тикагрелор NOBEL® с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг.
Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.
Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.
Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Тикагрелор NOBEL® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9
При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Пероральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Тикагрелор NOBEL® .
Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем Сmin дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Тикагрелор NOBEL® и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.
Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
Признаков клинически значимых побочных реакций после сопутствующего введения одного или нескольких лекарственных препаратов, о которых известно, что они вызывают брадикардию (например, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и дигоксин) не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении тикагрелора с лекарственными средствами, которые, вызывают брадикардию.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях препарат Тикагрелор NOBEL® преимущественно назначался совместно с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.
Совместное применение препарата Тикагрелор NOBEL® с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Тикагрелор NOBEL®.
Специальные предупреждения
Риск развития кровотечения
Как и при применении других антитромботических препаратов, при назначении препарата Тикагрелор NOBEL® следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:
- Пациенты с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью.
- Пациенты с сопутствующим применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), принимаемые в течение 24 часов до приема препарата Тикагрелор NOBEL®. Трансфузия тромбоцитами не обратила антиагрегационный эффект тикагрелора у здоровых пациентов, и ее клиническая польза у пациентов с кровотечением маловероятна; Так как при сопутствующем применении препарата Тикагрелор NOBEL® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Тикагрелор NOBEL®.
Хирургические операции
Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата.
Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства.
Пациенты, перенесшие ишемический инсульт
Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут получать терапию тикагрелором не более 12 месяцев.
Печеночная недостаточность
Пациентам с острой печеночной недостаточностью противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является небольшим, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при лечении этих больных.
Пациенты с риском развития брадикардии
Холтеровское суточное мониторирование ЭКГ показало повышенную частоту в основном бессимптомных желудочковых пауз во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом.
Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Тикагрелор NOBEL®. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Тикагрелор NOBEL® таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию.
Одышка
Одышка, отмеченная при применении препарата Тикагрелор NOBEL®, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь увеличенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью у пациентов с астмой/ХОБЛ в анамнезе. Механизм до настоящего времени не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией препаратом Тикагрелор NOBEL®, прием препарата Тикагрелор NOBEL® следует прекратить.
Повышение креатинина
Во время лечения препаратом Тикагрелор NOBEL® уровни креатинина могут повыситься. Механизм не выяснялся. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной медицинской практике. У пациентов с ОКС, почечную функцию рекомендуется проверять через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов старше 75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получает сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина-II (ARB).
Повышение мочевой кислоты
Гиперурикемия может возникнуть при лечении тикагрелором. Следует соблюдать меры предосторожности при приеме Тикагрелор NOBEL® пациентами, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование Тикагрелор NOBEL® у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
О возникновении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при использовании тикагрелора сообщалось очень редко.
Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими явлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Влияние на лабораторные показатели тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
При проведении теста гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов (HIPA), который применяется для диагностики ГИТ происходит агрегация тромбоцитов в сыворотке крови пациента в присутствии гепарина.
У пациентов, которые принимают тикагрелор, могут наблюдаться ложноотрицательные результаты теста функции тромбоцитов (включая, но не ограничиваясь HIPA) при диагностике ГИТ. Это связано с ингибированием P2Y12-рецептора. Информация о сопутствующем лечении тикагрелором необходима для интерпретации ГИТ при тестировании функции тромбоцитов.
У пациентов, у которых наблюдается развитие ГИТ, продолжение лечения тикагрелором возможно только после оценки соотношения риска и пользы, принимая во внимание как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск кровотечения с сопутствующим лечением антикоагулянтами и тикагрелором.
Другие
Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) не рекомендуется.
Преждевременное прекращение терапии
Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, включая лечение Тикагрелор NOBEL®, может привести к повышенному риску смерти от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда или инсульта из-за основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность препарата Тикагрелор NOBEL® у детей младше 18 лет не установлена.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025627 от 16.02.2022.