Тофацитиниб-ВМ (Тофацитиниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 Миллиграмм
Тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящих альтернатив для лечения:
пациентов в возрасте 65 лет и старше;
пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или продолжительное время в прошлом);
пациентов с факторами риска злокачественных новообразований (например, злокачественное новообразование в настоящее время или в анамнезе).
Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше
Учитывая повышенный риск серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смертности от всех причин при применении тофацитиниба у пациентов в возрасте 65 лет и старше, препарат следует применять у таких пациентов только при отсутствии подходящих альтернатив.
Комбинация с другими видами терапии
Тофацитиниб не изучался; следует избегать его прием в сочетании с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНО, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела против CD20, антагонисты IL-17, IL-12/IL-23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции и сильнодействующие иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, из-за возможного усиления иммуносупрессии и повышенного риска инфекции.
В клинических исследованиях РА наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с тофацитинибом в качестве монотерапии.
Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 в клинических исследованиях тофацитиниба не изучалось.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Серьезные ВТЭ, включая легочную эмболию (ЛЭ), некоторые из которых были фатальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ), наблюдались у пациентов, принимавших тофацитиниб. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось дозозависимое повышение риска ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО.
В ретроспективном исследовательском анализе в рамках этого же исследования последующие случаи ВТЭ среди пациентов с известными факторами риска ВТЭ чаще наблюдались у получавших тофацитиниб, у которых через 12 месяцев лечения уровень D-димера составлял ≥ 2×ВПН по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2×ВПН; это не было очевидно у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Интерпретация лимитирована небольшим числом случаев ВТЭ и ограниченной доступностью теста на D-димер (оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЭ во время исследования, средние уровни D-димера были значительно снижены через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения. Однако уровни D-димера ≥ 2×ВПН через 12 месяцев наблюдались примерно у 30% пациентов без последующих случаев ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность тестирования D-димера в этом исследовании.
Пациентам с ЯК, имеющим известные факторы риска ВТЭ, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований, тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется, за исключением случаев, когда подходящее альтернативное лечение недоступно.
У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых или злокачественных заболеваний тофацитиниб должен применяться только при отсутствии подходящих альтернатив.
Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований. Факторы риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований, включают предшествующую ВТЭ, перенесенные обширные операции, иммобилизацию, прием комбинированных гормональных контрацептивов или заместительную гормональную терапию, наследственные нарушения свертывания крови. Во время лечения тофацитинибом у пациентов следует периодически оценивать изменения факторов риска ВТЭ.
Для пациентов с РА с известными факторами риска ВТЭ следует рассмотреть возможность определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев лечения. Если результат теста на D-димер ≥ 2×ВПН, необходимо убедиться, что клиническая польза превышает риск, прежде чем принимать решение о продолжении лечения тофацитинибом.
Следует немедленно обследовать пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и прекратить прием тофацитиниба при подозрении на ВТЭ, независимо от дозы или показаний.
Венозный тромбоз сетчатки
Сообщалось о венозном тромбозе сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться за медицинской помощью в случае появления у них симптомов, указывающих на венозный тромбоз сетчатки.
Серьезные инфекции
У пациентов, получавших тофацитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда фатальные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными микроорганизмами. Риск оппортунистических инфекций выше в азиатских географических регионах. Пациенты с РА, принимающие кортикостероиды, могут быть предрасположены к инфекции.
Тофацитиниб не следует назначать пациентам с активными инфекциями, включая локализованные инфекции.
Прежде чем начинать лечение тофацитинибом, следует учитывать пользу и риск для пациентов:
при рецидивирующих инфекциях,
при наличии серьезной или оппортунистической инфекции в анамнезе,
при проживании или поездке в районы, эндемичные по микозам,
при сопутствующих заболеваниях, которые могут предрасполагать к инфекциям.
Пациентов следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов инфекции во время и после лечения тофацитинибом. Лечение следует отменить при развитии серьезной инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса. Пациентам, у которых во время лечения тофацитинибом развилась новая инфекция, следует провести незамедлительное и полное диагностическое обследование, подходящее для иммунокомпрометированных пациентов, начать соответствующую противомикробную терапию и обеспечить тщательное наблюдение.
Поскольку частота развития инфекций в целом выше у пожилых людей и у пациентов с диабетом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив для лечения.
Риск инфекции может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска инфицирования пациента следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения приема и мониторинга лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».
Туберкулез
Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение пользы и риска от терапии у пациентов, контактировавших с возбудителем туберкулеза, и у пациентов, которые проживают или посещают эндемичные по туберкулезу районы.
Пациенты должны быть обследованы и протестированы на латентную или активную инфекцию до и во время применения тофацитиниба в соответствии с применимыми рекомендациями.
Пациентам с латентным туберкулезом, у которых результаты теста оказались положительными, перед назначением тофацитиниба следует провести стандартную антимикобактериальную терапию.
Перед началом приема тофацитиниба у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром. Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Вирусная реактивация
Вирусная реактивация и случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) наблюдались у пациентов, получавших тофацитиниб.
У пациентов, получающих лечение тофацитинибом, частота возникновения опоясывающего герпеса увеличивается в следующих случаях:
пациенты японской или корейской национальности,
пациенты с уровнем АЧЛ ниже 1000 клеток/мм3,
пациенты с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП,
пациенты, получающие 10 мг препарата 2 раза в сутки.
Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным тестом на гепатит B или C были исключены из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом необходимо выполнить скрининг на наличие вирусного гепатита в соответствии с клиническими руководствами.
Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)
У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалась повышенная частота инфарктов миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания
Тофацитиниб может оказывать влияние на защиту организма от злокачественных новообразований. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно немеланомного рака кожи (НМРК), рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО.
У пациентов, получавших тофацитиниб, в других клинических исследованиях и в пострегистрационной практике также наблюдались НМРК, рак легкого и лимфома.
У пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях и в пострегистрационной практике наблюдались другие злокачественные новообразования, в том числе рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также пациентов с другими факторами риска злокачественного новообразования (например, злокачественным новообразованием в настоящее время или в анамнезе, кроме успешно вылеченного НМРК) тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящей альтернативной терапии. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, кто подвержен повышенному риску развития рака кожи.
Интерстициальное заболевание легких
Также рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям. Случаи интерстициального заболевания легких (некоторые закончились летальным исходом) были зарегистрированы у пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях РА и при пострегистрационном применении, хотя роль ингибирования Янус-киназ (JAK) в этих событиях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА подвержены более высокому риску интерстициального заболевания легких, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
В клинических исследованиях сообщалось о перфорации ЖКТ, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентов с впервые появившимися абдоминальными признаками и симптомами следует немедленно обследовать для раннего выявления перфорации ЖКТ.
Переломы
У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с известными факторами риска переломов, такими как пожилой возраст, пациенты женского пола и пациенты, принимающие кортикостероиды, независимо от показаний и дозы.
Ферменты печени
Прием тофацитиниба ассоциировался с повышением уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов. Следует тщательно рассматривать вопрос о начале лечения тофацитинибом у пациентов с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в сочетании с потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами, такими как метотрексат. После начала лечения рекомендуется рутинный мониторинг печеночных тестов и быстрое установление причин любых повышений активности печеночных ферментов для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени. При подозрении на лекарственное поражение печени введение тофацитиниба следует прекратить до исключения этого диагноза.
Гиперчувствительность
В пострегистрационной практике сообщалось о случаях гиперчувствительности, связанной с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; также имели место серьезные реакции. В случае возникновения какой-либо серьезной аллергической или анафилактической реакции прием тофацитиниба следует немедленно прекратить.
Лабораторные параметры
Лимфоциты
Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 ассоциировалось с повышенной частотой серьезных инфекций. Не рекомендуется начинать или продолжать лечение тофацитинибом у пациентов с подтвержденным числом лимфоцитов менее 750 клеток/мм3. Лимфоциты следует контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на количестве лимфоцитов, см. раздел «Способ применения и дозы».
Нейтрофилы
Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм3 и у детей с АЧН менее 1200 клеток/мм3. АЧН следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на АЧН, см. раздел «Способ применения и дозы».
Гемоглобин
Лечение тофацитинибом было связано со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и менее 10 г/дл у детей. Гемоглобин следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на уровне гемоглобина, см. раздел «Способ применения и дозы».
Мониторинг липидов
Лечение тофацитинибом было связано с повышением показателей липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Оценку параметров липидов следует проводить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентов следует вести согласно клиническим рекомендациям по лечению гиперлипидемии. Связанное с тофацитинибом повышение общего холестерина и холестерина ЛПНП может быть снижено с помощью терапии статинами до уровня, предшествующего лечению.
Гипогликемия у пациентов, получающих лечение от диабета
Имеются сообщения о гипогликемии после начала приема тофацитиниба у пациентов, получающих лечение от диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.
Вакцинация
Перед началом лечения тофацитинибом рекомендуется, чтобы все пациенты, особенно пациенты с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА, получили все прививки в соответствии с текущими рекомендациями по иммунизации. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения об использовании живых вакцин перед лечением тофацитинибом должна учитываться имеющаяся у пациента иммуносупрессия.
Профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП. Живую вакцину против опоясывающего герпеса следует вводить только пациентам с ветряной оспой в анамнезе или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Если наличие ветряной оспы в анамнезе считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется провести тест на антитела против ветряной оспы.
Вакцинация живыми вакцинами должна проводиться не менее чем за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала применения тофацитиниба или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации в отношении иммуномодулирующих лекарственных средств. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами пациентам, получающим тофацитиниб.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026386 от 03.12.2024.