Торео (Силденафил) · Суспензия для приема внутрь
Влияние других лекарственных препаратов на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы 3А4 (основной путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут увеличивать клиренс силденафила.
Исследования in vivo
Применение силденафила с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) снижает клиренс силденафила, поэтому при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть прием силденафила с начальной дозы 25 мг (2 активации дозатора).
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, который является высокоактивным ингибитором Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг) приводило к увеличению Cmax силденафила в 4 раза и увеличению плазменной AUC силденафила в 11 раз. Через 24 часа уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг/мл по сравнению с уровнем примерно 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется, в любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг (2 активации дозатора) в течение 48 часов.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора СYP3A4 в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг три раза в сутки) и силденафила (100 мг однократно) приводило к увеличению Cmax силденафила и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Предполагается, что более сильные ингибиторы СYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.
При однократном приеме 100 мг силденафила с эритромицином, умеренного ингибитора СYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) наблюдалось увеличение системной экспозиции силденафила (AUC). Азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 дней) не влияет на показатели AUC, Cmax и tmax, константу скорости элиминации, или последующий период полувыведения силденафила, или его основного циркулирующего метаболита.
Одновременное применение циметидина (800 мг), являющегося ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором СYP3A4, с силденафилом (50 мг) приводило к увеличению концентрации силденафила в плазме крови на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором СYP3A4, расположенного в стенке кишечника и может вызывать небольшое увеличение уровней силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияло на биодоступность силденафила.
Ингибиторы СYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы СYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группа тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), блокаторы кальциевых каналов, антагонисты бета-адренорецепторов или индукторы метаболизма СYP450 (такие как рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику силденафила. Одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренный индуктор СYP3A4, СYP2С9 и, возможно, СYP2С19) в равновесном состоянии (125 мг дважды в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к уменьшению AUC и Cmax силденафила. Поэтому одновременное применение таких сильных индукторов СYP3A4, как рифампицин, может приводить к более выраженному уменьшению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Исследования in vitro
Силденафил – это слабый ингибитор изоформ цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 (IC50> 150 мкмоль). Учитывая пиковые концентрации силденафила в плазме, равные примерно 1 мкмоль после рекомендуемых доз, маловероятно, что силденафил повлияет на клиренс субстратов этих изоферментов. Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo
Поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Риоцигуат. Присутствует аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5 (в том числе силденафилом).
Одновременное применение силденафила и блокаторов альфа-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Наиболее вероятно возникновение такой реакции в течение 4 часов после применения силденафила. При одновременном применении силденафила и доксазозина (блокатор альфа-адренорецепторов) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической постуральной гипотензии. В этих сообщениях упоминалось о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без обморока.
Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.
Силденафил (50 мг) не приводит к увеличению продолжительности кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.
Объединение следующих классов антигипертензивных лекарственных препаратов: диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), антагонистов ангиотензина II, антигипертензивных лекарственных препаратов (сосудорасширяющих и центрального действия), адренергических нейроблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и блокаторов альфа-адренорецепторов не выявило различий в профиле побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с лечением плацебо.
При одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления лежа на спине на 8 мм рт. ст., а соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления лежа на спине на 7 мм рт. ст.
Эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с случаями, когда принимали только силденафил.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами СYP3A4.
При одновременном применении с бозентаном силденафил в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) вызывает повышение AUC и Cmax бозентана (125 мг два раза в сутки) у пациентов мужского пола.
Добавление однократной дозы силденафила к комплексу сакубитрил/валсартан у пациентов в стабильном состоянии при болезни - артериальной гипертензии было связано со значительным снижением артериального давления по сравнению с применением только комплекса сакубитрила/валсартана. Поэтому следует соблюдать осторожность в начале применения силденафила у пациентов, получающих комплекс сакубитрил/валсартан.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Не применимо.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025389 от 25.11.2021.