Триоксид мышьяка медак (Мышьяка триоксид) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Пациенты с клинически нестабильным острым промиелоцитарным лейкозом особенно подвержены риску осложнений, и им необходим более частый мониторинг электролитов и глюкозы крови, а также более частое определение гематологических, печёночных и почечных показателей и показателей свёртываемости крови.
Синдром дифференцировки острого промиелоцитарного лейкоза
У 27% пациентов с рецидивом или рефрактерной формой острого промиелоцитарного лейкоза, получающих триоксид мышьяка, развиваются симптомы, подобные синдрому ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарнном лейкозе или синдрому дифференцировки острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующемуся лихорадкой, одышкой, увеличением веса, легочными инфильтратами и плевральным или перикардиальным выпотом с лейкоцитозом или без него. Этот синдром может быть летальным. У пациентов с впервые установленным диагнозом острого промиелоцитарного лейкоза, получающих триоксид мышьяка и полностью трансретиноевую кислоту (АТRА), синдром дифференцировки острого промиелоцитарного лейкоза наблюдается у 19% пациентов, в том числе тяжелых проявлениях данного синдрома. При первых признаках, которые могут указывать на данный синдром (необъяснимая лихорадка, одышка и/или прибавка в весе, аномальные результаты аускультации грудной клетки или рентгенологические отклонения), введение триоксида мышьяка медак должно быть временно приостановлено и сразу же должно быть начато лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (дексаметазон 10 мг внутривенно дважды день) независимо от количества лейкоцитов и продолжаться не менее 3 дней или дольше, пока признаки и симптомы синдрома дифференцировки не исчезнут. Если клинически оправдано или необходимо, рекомендуется сопутствующее лечение диуретиками. Большинству пациентов с синдромом дифференцировки острого промиелоцитарного лейкоза терапия триоксидом мышьяка может быть возобновлена. При исчезновении признаков и симптомов синдрома дифференцировки лечение Триоксидом мышьяка медак может быть возобновлено на уровне 50% от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. При отсутствии ухудшения предыдущей токсичности, введение Триоксида мышьяка медак можно возобновить в полной дозировке. В случае повторного появления симптомов синдрома дифференцировки дозу Триоксида мышьяка медак следует уменьшить до предыдущей дозировки. Чтобы предотвратить развитие синдрома дифференцировки во время индукционного лечения, пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом можно назначить преднизолон в дозе 0.5 мг/кг массы тела в день с 1-го дня до окончания индукционной терапии триоксидом мышьяка. Не рекомендуется добавлять к глюкокортикостероидам химиотерапию по причине отсутствия опыта совместного назначения глюкокортикостероидов и химиотерапии для лечения синдрома дифференцировки, вызванного триоксидом мышьяка. Пострегистрационный опыт применения триоксида мышьяка показывает, что подобный синдром может возникать у пациентов с другими типами злокачественных новообразований. Мониторинг и лечение данных пациентов должны быть такими же, как описано выше.
Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ)
Триоксид мышьяка может вызывать удлинение интервала QT и полную атриовентрикулярную блокаду. Удлинение интервала QT может приводить к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsade de pointes»), которая может иметь летальный исход. Предыдущее лечение антрациклинами может увеличивать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» зависит от степени удлинения интервала QT, одновременного назначения лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (таких как антиаритмические средства класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептиков (например, тиоридазин), антидепрессантов (например, амитриптилин), некоторых макролидов (например, эритромицин), некоторых антигистаминных препаратов (например, терфенадин и астемизол), некоторых хинолоновых антибиотиков (например, спарфлоксацин) и других лекарственных препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QT (например, цисаприд), наличия желудочковой тахикардии типа «пируэт» в анамнезе, уже имеющегося удлинения интервала QT, наличия хронической сердечной недостаточности, приёма диуретиков, вызывающих потерю калия, амфотерицина B или других вмешательств, которые приводят к гипокалиемии или гипомагниемии. По данным клинических исследований у 40% пациентов с рецидивирующим или трудно поддающимся лечению острым промиелоцитарным лейкозом, получавших триоксид мышьяка, наблюдалось как минимум одно скорректированное удлинение интервала QT (QTc) более чем на 500 мсек. Удлинение интервала QTc наблюдалось между 1-ой и 5-ой неделями после внутривенного введения триоксида мышьяка и возвращалось к исходному уровню к 8-ой неделе. У одного пациента (получавшего несколько лекарственных препаратов, включая амфотерицин B) во время индукционной терапии рецидива острого промиелоцитарного лейкоза триоксидом мышьяка наблюдалась бессимптомная желудочковая тахикардия типа «пируэт». У 15.6% пациентов с впервые установленным острым промиелоцитарным лейкозом отмечалось удлинение интервала QTc при применении триоксида мышьяка в сочетании с АТRА (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). У одного пациента с впервые установленным острым промиелоцитарным лейкозом введение триоксида мышьяка было прекращено на 3-й день индукционного лечения из-за значительного удлинения интервала QTc и электролитных нарушений.
Рекомендации по мониторингу ЭКГ и электролитов
Перед началом терапии триоксидом мышьяка необходимо выполнить ЭКГ в 12 отведениях и проверить уровень сывороточных электролитов (калий, кальций и магний) и креатинина; необходимо откорректировать имеющиеся электролитные нарушения, и, если возможно, следует прекратить приём лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT. Пациенты с факторами риска удлинения QTc или факторами риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» должны находиться под постоянным наблюдением с мониторингом сердечной функции (ЭКГ). Если QTc превышает 500 мсек, необходимо провести корректирующие мероприятия и повторно определить QTc проведением серии ЭКГ, перед рассмотрением вопроса о возобновлении терапии триоксидом мышьяка можно обратиться за консультацией к специалисту, при его наличии. Во время терапии триоксидом мышьяка концентрация калия должна быть выше 4 мЭкв/л, а концентрация магния должна быть выше 1.8 мг/дл. Следует повторно оценить факторы риска для пациентов, у которых абсолютное значение интервала QT превышает 500 мсек. Также необходимо предпринять срочные меры для коррекции имеющихся факторов риска, при этом необходимо рассмотреть соотношение риска и пользы как в отношении продолжения, так и отмены терапии триоксидом мышьяка. При развитии обмороков, учащенного или нерегулярного сердцебиения, пациент должен быть госпитализирован и находиться под постоянным наблюдением, при этом должно быть проведено определение электролитов в сыворотке крови, а терапия триоксидом мышьяка должна быть временно приостановлена до тех пор, пока интервал QTc не снизится до уровня ниже 460 мсек, электролитные нарушения не будут нормализованы, а обмороки и нерегулярное сердцебиение не прекратятся. После исчезновения этих симптомов лечение следует возобновить в дозе 50% от предыдущей суточной дозы. Если удлинение интервала QTc не повторится в течение 7 дней после возобновления лечения в уменьшенной дозе, лечение триоксидом мышьяка может быть возобновлено в дозе 0.11 мг/кг массы тела в день в течение второй недели. Если удлинения QT не происходит, суточную дозу можно увеличить до 100% от первоначальной. Нет данных о влиянии триоксида мышьяка на интервал QTc в ходе самой инфузии. ЭКГ необходимо определять два раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов – более часто во время индукции и консолидации.
Гепатотоксичность (3 степень или выше)
Гепатотоксические эффекты 3 или 4 степени развивались у 63.2% пациентов с впервые установленным диагнозом острый промиелоцитарный лейкоз низкого и среднего риска во время индукционного или консолидирующего лечения триоксидом мышьяка в сочетании с АТRА (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Однако токсические эффекты исчезали при временном прекращении введения триоксида мышьяка, АТRА или обоих препаратов. Лечение триоксидом мышьяка необходимо прекратить до запланированного окончания терапии в любое время при развитии гепатотоксичности 3 степени или выше по общим критериям токсичности. При снижении уровня билирубина и/или АСТ и/или щелочной фосфатазы ниже 4-кратного превышения верхней границы нормы, лечение триоксидом мышьяка следует возобновить в 50% от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. В последующем при отсутствии ухудшения токсических проявлений лечение триоксидом мышьяка следует возобновить в полной дозировке. В случае повторного развития гепатотоксичности терапию триоксидом мышьяка необходимо полностью прекратить.
Перерывы в терапии и изменение режима дозирования
Лечение триоксидом мышьяка следует временно прервать до запланированного завершения терапии в любое время при развитии токсичности 3 степени или выше по общим критериям токсичности Национального Института Рака (CTC), если считается, что это возможно связано с лечением триоксидом мышьяка (см. «Режим дозирования»).
Лабораторные анализы
Уровни электролитов и глюкозы, а также гематологические, печеночные, почечные показатели и показатели свёртываемости крови должны определяться не реже двух раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов – еще чаще во время индукции, и не реже одного раза в неделю во время консолидации.
Гиперлейкоцитоз
У некоторых пациентов с рецидивирующим или трудно поддающимся лечению острым промиелоцитарным лейкозом введение триоксида мышьяка вызывало развитие гиперлейкоцитоза (≥ 10 x 10³/мкл). Связь между исходным количеством лейкоцитов и развитием гиперлейкоцитоза не обнаружена, а также отсутствовала связь между исходным количеством лейкоцитов и пиковым количеством лейкоцитов. Гиперлейкоцитоз никогда не лечили дополнительной химиотерапией, и он разрешался продолжением терапии триоксидом мышьяка. Уровень лейкоцитов во время консолидации был не таким высоким, как во время индукционного лечения, и составлял <10 x 10³/мкл, за исключением одного пациента, у которого во время консолидации количество лейкоцитов составило 22x10³/мкл. У 20 пациентов с рецидивирующим или трудно поддающимся лечению острым промиелоцитарным лейкозом (50%) наблюдался лейкоцитоз; однако у всех этих пациентов количество лейкоцитов снижалось или нормализовалось после достижения костногомозговой ремиссии, а цитотоксическая химиотерапия или лейкоферез не потребовались. У вновь диагностированных пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом низкого и среднего риска лейкоцитоз развился во время индукционной терапии у 35 из 74 (47%) пациентов. Тем не менее, все случаи были успешно вылечены назначением гидроксимочевины. Пациентам с впервые установленным острым промиелоцитарным лейкозом низкого и среднего риска и с рецидивирующим или трудно поддающимся лечению острым промиелоцитарным лейкозом, у которых после начала терапии развивается стойкий лейкоцитоз, следует назначать гидроксимочевину. Применение гидроксимочевины следует продолжать в установленной дозе для поддержания количества лейкоцитов на уровне ≤ 10 x 10³/мкл, а затем постепенно снижать дозу.
Таблица 1. Рекомендации по дозированию гидроксимочевины
Лейкоциты
Гидроксимочевина
10 – 50 x 10³/мкл
по 500 мг четыре раза в день
> 50 x 10³/мкл
по 1000 мг четыре раза в день
Развитие вторичных злокачественных новообразований
В связи с тем, что триоксид мышьяка обладает канцерогенными для человека свойствами, необходимо наблюдение за пациентами в отношении развития вторичных злокачественных новообразований.
Энцефалопатия
Имеются сообщения о случаях развития энцефалопатии при лечении триоксидом мышьяка. Сообщалось о развитии энцефалопатии Вернике после лечения триоксидом мышьяка у пациентов с дефицитом витамина B1. Пациенты с дефицитом витамина B1 должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов энцефалопатии после начала терапии Триоксидом мышьяка медак. В некоторых случаях введение витамина B1 приводило к нормализации состояния.
Приготовление раствора Триоксида мышьяка медак для внутривенного введения
При обращении с Триоксидом мышьяка медак необходимо строго соблюдать правила асептики, поскольку препарат не содержит консерванты.
Триоксид мышьяка медак необходимо развести в 100–250 мл раствора глюкозы для инъекций 50 мг/мл (5%) или раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%) сразу после извлечения из флакона.
Триоксид мышьяка медак нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или вводить одновременно с ними в одной внутривенной системе. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. Перед введением все растворы препарата для парентерального введения необходимо проверять визуально на наличие механических включений и изменение цвета. При наличии механических включений препарат применять нельзя.
Процедура правильной утилизации
Триоксид мышьяка медак предназначен только для однократного применения, и любые неиспользованные остатки препарата во флаконе необходимо правильно утилизировать. Нельзя хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения.
Любое оставшееся количество лекарственного препарата, любые предметы, контактировавшие с препаратом, или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями, утвержденными в лечебном учреждении.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025315 от 04.11.2021.