Циклофосфамид-Келун-Казфарм (Циклофосфамид) · Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.
Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства циклофосфамида и его метаболитов
Снижение активации циклофосфамида может снизить эффективность терапии циклофосфамида. К препаратам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся:
Апрепитант
Бупропион
Хлорамфеникол
Флуконазол
Итраконазол
Прасугрель
Сульфонамид
Бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида у больных, получающих высокодозную терапию циклофосфамидом менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс циклофосфамида и повышен период его полураспада)
Ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения циклофосфамидом)
Тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации циклофосфамида тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения циклофосфамида).
В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов:
Аллопуринол
Хлорагидрат
Циметидин
Дисульфирам
Глицеральдегид
Индукторы микросомальных энзимов (например, энзимы цитохрома P450) печени человека могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов (например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и кортикостероиды)
Ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Ондансетрон
Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и циклофосфамидом в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации циклофосфамида в моче.
Фармакодинамическое действие и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида
Совместное или последовательное применение циклофосфамида и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность.
Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении циклофосфамида, например:
Ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению
Натализумаб
Тиазидные диуретики
Зидовудин
Паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении циклофосфамида после инфузионного введения паклитаксела)
Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении циклофосфамида, например, со следующими препаратами:
Антрациклинами
Цитарабином
Пентостатином
Трастузумабом
Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении циклофосфамида, например, со следующими препаратами:
Амиодароном
Гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении циклофосфамида, например, со следующими препаратами:
Амфотерицин В
Индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином.
Увеличение токсичности для других органов при совместном применении со следующими препаратами:
Азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени)
Бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта
Ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта
Аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосупрессивного эффекта.
Другие взаимодействия
У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных циклофосфамидом.
У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению циклофосфамидом отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей.
У одного больного, получавшего циклофосфамид и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны.
Одновременное применение тамоксифена и циклофосфамида может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов:
Бупропион – метаболизм циклофосфамида посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения
Кумарин - у больных, получающих варфарин и циклофосфамид, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина
Циклоспорины - у больных, получающих комбинацию из циклофосфамида и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина
Деполяризующие мышечные релаксанты - циклофосфамид вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога
Дигоксин, бета-ацетилдигоксин – лечение с применением цитотоксических средств ухудшает кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина
Вакцины – можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной
Сульфомочевина – при параллельном введении может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в крови
Верапамил – цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.
Специальные предупреждения
Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если циклофосфамид не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.
Как и все противоопухолевые средства, циклофосфамид как правило следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение циклофосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.
Миелосупрессия, индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (что связано с более высоким может риском кровотечения) и анемию.
Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.
В некоторых случаях при нейтропении может быть показана противомикробная профилактика, которая проводится по решению лечащего врача.
При развитии нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства.
Следует с осторожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов с тяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелой иммуносупрессией.
У пациентов с тяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом не следует назначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.
В принципе, при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.
Максимальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно достигается на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, и количество клеток периферической крови нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.
Следует ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременную химиотерапию и/или лучевую терапию.
В процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.
Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом 14 дней.
Количество тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после введения.
Мочевыводящие пути и нефротоксичность
В связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.
При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.
Вследствие развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться цистэктомия.
Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксичность может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении циклофосфамида. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного введения циклофосфамида.
Предшествующее или сопутствующее облучение, или терапия бусульфаном могут повышать риск циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита.
В начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевого тракта (см. раздел 4.3).
Следует регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или других признаков уро/нефротоксичности.
Циклофосфамид следует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Адекватная терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.
Гематурия обычно разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро- или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до нормализации состояния.
Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.
Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.
Гипонатриемия, связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной интоксикацией и с синдромом, сходным с СНCAДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Имеются сообщения о летальных исходах.
Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями сердца
Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.
Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.
Зарегистрирована острая кардиотоксичностъ при применении циклофосфамида в однократной дозе менее 20 мг/кг.
После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков кардиотоксичности.
Возможно повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или одновременной терапией другими кардиотоксическими (см. раздел 4.5).
Особая осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.
Легочная токсичность
Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и легочный фиброз. Также сообщалось о венооклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности.
Хотя частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.
Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсчность была зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.
Вторичная малигнизация
Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного последствия.
Существует повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях, прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.
В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.
Риск рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику геморрагического цистита.
Веноокклюзионная болезнь печени
У пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (ВОБП).
Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска возникновения ВОБП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») При циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается постепенно.
Как осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.
Факторы повышения риска развития ВОБП высокодозовой циторедуктивной терапией включают:
уже существующее нарушение функции печени;
предшествующая лучетерапия в области живота и
низкие показатели эффективности.
Генотоксичность
Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать беременности, а мужчинам - зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.
Кроме того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.
Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной планируемой беременности отмены терапии после репродукции циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени (см. раздел 4.6).
Влияние на фертильность
Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего пола.
По-видимому, развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояние половой функции во время терапии.
Бесплодие, обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола
Aмeнорея преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин, получавших лечение циклофосфамидом.
В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
В связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.
У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация.
У девочек, которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, впоследствии наступала беременность.
Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).
Пациенты мужского пола
Мужчинам перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о консервации спермы.
У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.
У этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.
У мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия.
Возможна некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.
У мужчин, которые временно становятся бесплодными вследствие лечения циклофосфамидом, впоследствии способность к зачатию восстанавливалась.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами
В связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.
Ухудшение заживления ран
Циклофосфамид способен нарушать заживление ран.
Алопеция
Сообщалось, что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.
Алопеция может прогрессировать до полной потери волос.
Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
Применение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.
Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по использованию антиэметических средств.
Употребление алкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.
Стоматит
Применение циклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).
Следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита.
Околовенозные инъекции
Цитотоксический эффект циклофосфамида проявляется только после его активации, которая происходит главным образом в печени. Поэтому риск повреждения тканей при случайной околовенозной инъекции является низким.
При случайной околовенозной инъекции циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, а раствор циклофосфамида, который попал в окружающие ткани (экстраваскулярно), аспирировать с помощью иглы. При необходимости можно принимать и другие меры.
Применение у пациентов с адреналэктомией
Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.
У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшить.
Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.
Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, циклофосфамид следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения циклофосфамидом.
Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния циклофосфамида.
.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023424 от 14.12.2017.