Венклекста (Венетоклакс) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 Миллиграмм
С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами.
Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.
Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов
Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО.
5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста
Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1.
Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ
ВЕНКЛЕКСТА
Суточная доза
Неделя 1
20 мг
Неделя 2
50 мг
Неделя 3
100 мг
Неделя 4
200 мг
Неделя 5 и последующие
400 мг
Венклекста в комбинации с обинутузумабом
Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.
В первый день 1 цикла начинают прием обинутузумаба в дозе 100 мг, далее в первый или второй день принимают 900 мг. Дозу 1000 мг принимают на 8 и 15 день 1 цикла и в первый день пяти последующих циклов (всего 6 циклов).
На 22 день 1 цикла начинают прием препарата Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (см. таблицу 1). После завершения повышения дозы согласно схеме пациенты должны продолжить прием препарата Венклекста в дозе 400 мг 1 раз в день с первого дня 3 цикла до последнего дня 12 цикла.
Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом
Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м2 в цикл 1 и 500 мг/м2 в циклы 2–6.
Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.
Монотерапия препаратом Венклекста
Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Острый миелоидный лейкоз
Доза препарата Венклекста и повышение дозы зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.
Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы на 3 и 4 день) приведена в Таблице 2. В 1-й день цикла 1 начинается прием препарата Венклекста в комбинации с:
Азацитидином 75мг/м2 внутривенно или подкожно один раз в день в дни 1-7 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ
Децитабином 20мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ
Цитарабином 20мг/м2 подкожно один раз в день в дни 1-10 каждого 28-дневного цикла.
Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ
ВЕНКЛЕКСТА
Суточная доза
День 1
100 мг
День 2
200 мг
День 3
400 мг
День 4 и последующие
400 мг перорально один раз в день каждого 28-дневного цикла
при применении в комбинации с
азацитидином или децитабином
600 мг перорально один раз в день каждого 28-дневного цикла
при применении в комбинации с малой дозой
цитарабина
Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциям по применению азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах
Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли
У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). С целью снижения риска СЛО перед первым применением препарата Венклекста необходимо оценить специфические для пациента факторы уровня риска СЛО и провести пациентам профилактическую гидратацию и назначить прием антигиперурикемических средств.
Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения. СЛО также может возникнуть при возобновлении применения препарата Венклекста после прерывания терапии. Информация о коррекции дозы препарата Венклекста после прерывания терапии размещена в таблицах 4 и 5.
Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями и снижением функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин). Спленомегалия может способствовать общему риску СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция, креатинина) и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться.
В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре, необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента. Требуется проведение повторной оценки риска развития СЛО перед возобновлением применения препарата Венклекста после прерывания лечения на период более 1 недели при повышении дозы, либо на период более 2 недель после завершения повышения дозы. Требуется проведение профилактики и мониторинга при необходимости.
Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ
Опухолевая нагрузка
Профилактика
Контроль биохимических показателей кровиc, d
Профилакти-ка обезвожива-нияa
Антигиперу-рикемичес-кие препараты b
Режим и частота выполнения оценок
Низкие
Все ЛУ < 5 см И
АЧЛ < 25 x 109/л
Внутрь
(1,5–2 л)
Аллопуринол
Амбулаторно
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6–8 и 24 ч
При последующем повышении дозы: до введения
Средняя
Любой ЛУ от 5 см до
< 10 см ИЛИ
АЧЛ ≥ 25 x 109/л
Внутрь
(1,5–2 л)
и следует рассмотреть дополнительное внутривенное введение
Аллопуринол
Амбулаторно
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы,
6–8 и 24 ч
При последующем повышении дозы: до введения
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: у пациентов с КК < 80 мл/мин рассматривается возможность госпитализации; контроль в условиях стационара описан ниже
Высокие
Любой ЛУ
≥ 10 см ИЛИ
АЧЛ ≥ 25 x 109/л И
любой ЛУ
≥ 5 см
Внутрь
(1,5–2 л)
и внутривенно (150–200 л/час в зависимости от переносимос-ти)
Аллопуринол; если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть использова-ние расбуриказы
В стационаре
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: До введения дозы, 4, 8, 12 и 24 ч
Амбулаторно
При последующем повышении дозы: до
введения дозы,
6–8 и 24 ч
АЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КК — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел.
a Пациентам назначают пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до и в течение фазы увеличения дозы, особенно до и в дни введения дозы, в начале и при каждом последующем увеличении дозы. Пациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию для восполнения потери жидкости.
bЗа 2–3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.
cОпределяют биохимические показатели крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция и креатинина); осуществляется их оценка в динамике.
dУ пациентов с риском СЛО проводят мониторинг биохимических показателей крови через 6–8 часов и через 24 часа при последующем увеличении дозы.
Острый миелоидный лейкоз
Увеличение суточной дозы препарата Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином составляет 3 дня или в комбинации с цитарабином в низких дозах – 4 дня (см. Таблицу 2).
Следует соблюдать ниже представленные профилактические меры:
У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 109/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция.
Перед приемом первой дозы препарата Венклекста всем пациентам следует надлежащим образом восполнить потери жидкости и применить антигиперурикемические средства, и продолжать в ходе фазы повышения дозы.
Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста.
Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6–8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы.
У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.
Изменение дозы в связи с токсическим действием
Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов
Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5. Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы).
Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действииa при ХЛЛ/ЛМЛ
Нежелательное явление
Частотность
Действие
Синдром лизиса опухоли
Биохимический анализ крови
Изменения биохимических параметров крови или симптомы, свидетельствующие о СЛО
Любые
Отменить дозу на следующий день. Если явление разрешилось в течение 24–48 часов после последней дозы, следует возобновить лечение в аналогичной дозе.
Если какое-либо изменение биохимических показателей крови не устраняется в течение 48 часов, прием препарата возобновляется в пониженной дозе (см. Таблицу 5)
При любых клинических проявлениях СЛОb прием препарата возобновляется в пониженной дозе после устранения нежелательных явлений (см. Таблицу 5)
Негематологические токсические проявления
Степени 3 или 4 негематологических токсических проявлений
Первый случай
Прервать прием препарата Венклекста
После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. Изменение дозы не требуется.
Второй и последующие случаи
Прервать прием препарата Венклекста
Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
Гематологические токсические проявления
Нейтропения 3 степени при инфекции или лихорадке или гематологические токсические проявления 4 степени (за исключением лимфопении)
Первый случай
Прервать прием препарата Венклекста
Для снижения риска инфекций, связанных с нейтропенией, совместно с препаратом Венклекста по клиническим показаниям можно вводить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе.
Второй и последующие случаи
Прервать прием препарата Венклекста
Рассмотреть использование Г-КСФ по клиническим показаниям. Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
У пациентов, которые нуждаются в снижении дозы до уровня менее 100 мг на протяжении более 2-х недель, следует рассмотреть возможность отмены препарата Венклекста.
aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0.
bКлинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, например в виде острой почечной недостаточности, нарушения сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог.
Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ
Доза в момент прерывания лечения, мг
Доза возобновления лечения (мг)a,b
400
300
300
200
200
100
100
50
50
20
20
10
aНа протяжении фазы увеличения дозы следует продолжить использование сниженной дозы в течение 1 недели перед увеличением дозы.
b Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы
Острый миелоидный лейкоз
В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости и контролировать гематологические показатели вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций или для восстановления гематологических показателей может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов < 500/микролитр) при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов < 25 000/микролитр).
Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действияa в ходе применения препарата Венклекста при ОМЛ
Нежелательное явление
Появление
Модификация дозы
Гематологические токсические проявления
Нейтропения 4 степени при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией, или тромбоцитопения 4 степени тяжести
До достижения ремиссии
В большинстве случаев не следует прерывать одновременный прием препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах из-за риска развития цитопении до достижения ремиссии
Первый случай после достижения ремиссии, продолжающийся в течение как минимум 7 дней
Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах и контролировать гематологические показатели.
Возможно применение гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ) в случае клинической необходимости при нейтропении.
По мере устранения токсических явлений до 1 или 2 степени терапию препаратом Венклекста можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитибином, или децитабином, или цитарабином в низких дозах.
Последующие случаи после достижения ремиссии, продолжающиеся в течение 7 дней и более
Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах и контролировать гематологические показатели.
Возможно применение гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ) в случае клинической необходимости при нейтропении.
По мере устранения токсических явлений до 1 или 2 степени терапию препаратом Венклекста можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитибином, или децитабином, или цитарабином в низких дозах, при этом сократить длительность применения препарата Венклекста на 7 дней в течение каждого последующего цикла, например, 21 день вместо 28 дней.
Негематологические токсические проявления
Негематологические токсические проявления 3 или 4 степени
Любое появление
Прервать прием препарата Венклекста, если не происходит разрешения в результате поддерживающей терапии.
После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе.
a Рекомендуется рассмотреть проведение оценки показателей костного мозга.
Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp
В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении.
Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.
Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp
Сопутствующий препарат
Начало лечения и
фаза увеличения дозы
Постоянная суточная доза (фаза увеличения дозы)a
Позаконазол
ХЛЛ/ЛМЛ
Противопоказано
Доза препарата Венклекста снижается до 70 мг или ниже
ОМЛ
День 1 — 10 мг
День 2 — 20 мг
День 3 — 50 мг
День 4 — 70 мг
Другой мощный ингибитор CYP3A
ХЛЛ/ЛМЛ
Противопоказано
Доза препарата Венклекста снижается до 100 мг или ниже
ОМЛ
День 1 — 10 мг
День 2 — 20 мг
День 3 — 50 мг
День 4 — 100 мг
Умеренный ингибитор CYP3A
Доза препарата Венклекста снижается по крайней мере на 50%
Ингибитор P-gp
aУ пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ следует рассмотреть возможность альтернативного медикаментозного лечения или снижения дозы препарата Венклекста, как описано в Таблице 7.
Особые группы пациентов
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста (от 65 лет и старше). Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности у пациентов в возрасте менее 65 лет и пациентов от 65 лет и старше при монотерапии или применении препарата Венклекста в комбинации.
Пациенты с нарушением функции почек
Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.
У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы.
У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.
У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения венетоклаксом может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы.
Необходимо уменьшить однократную суточную дозу препарата Венклекста на 50% для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью); и особенно тщательно следить за этими пациентами на предмет выявления побочных реакций.
Метод и путь введения
Внутрь. Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.
Дозировки 10 мг, 50 мг и 100 мг являются взаимозаменяемыми при приеме в эквивалентных дозах. Например, при необходимости пациенты могут принять 2 таблетки по 50 мг или 10 таблеток по 10 мг вместо 1 таблетки препарата Венклекста дозировки 100 мг.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024332 от 03.10.2024.