Венклекста (Венетоклакс) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 Миллиграмм
Следующие клинически значимые нежелательные реакции описываются в инструкции по применению:
синдром лизиса опухоли;
нейтропения;
инфекции.
Данные клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся при широко варьирующихся условиях, показатели частоты нежелательных реакций для разных применяемых препаратов не могут быть подвержены прямому сравнению, а также не могут отражать показатели частоты нежелательных реакций, наблюдаемых на практике.
Для ХЛЛ/ЛМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в качестве монотерапии в исследованиях М13-982, M14-032 и M12-175 и в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом в исследованиях CLL14 и MURANO. Для данной выборки для оценки безопасности применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 20%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, костно-мышечная боль, утомляемость и отек.
Для ОМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в комбинации с децитабином, азацитидином или цитарабином в низких дозах в исследованиях M14-358, VIALE-A и VIALE-C. Для данной выборки для оценки безопасности наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 30% в любом исследовании) были тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, рвота, отек, пирексия, пневмония, одышка, кровотечение, анемия, сыпь, боль в области живота, сепсис, костно-мышечная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке и гипотензия.
Венклекста в комбинации с обинутузумабом
Безопасность венетоклакса в комбинации с обинутузумабом (VEN+G) (N=212) в сравнении с обинутузумабом и хлорамбуцилом (GClb) (N=214) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании 3 фазы с активным контролем у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ. Пациенты, рандомизированные для (VEN+G), получали лечение препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом в течение 6 циклов, далее препаратом Венклекста в качестве монотерапии в течение дополнительных 6 циклов. Пациенты получали первую дозу препарата Венклекста в рамках 5-недельной схемы повышения дозы на 22 день 1 цикла, после завершения схемы увеличения дозы продолжали принимать препарат Венклекста ежедневно в дозе 400 мг внутрь на протяжении всего 12 циклов. Для проведения исследования требовался общий балл по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 или клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин, уровни печеночных трансаминаз и общего билирубина должны были быть в ≤2 раза выше верхней границы нормы, а также исключались пациенты с любыми индивидуальными патологиями органов/систем с общим баллом 4 по шкале CIRS, за исключением систем органов глаз, ушей, носа и горла.
Медиана продолжительности применения венетоклакса составила 10,5 месяцев (от 1 до 13,5 месяцев) и медиана количества циклов обинутузумаба составила 6 в VEN+G.
О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 49 % пациентов в VEN+G, наиболее часто в связи с фебрильной нейтропенией и пневмонией (5 % каждого). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 28 дней от последнего лечения, сообщались для 2 % пациентов (4/212), наиболее часто в связи с инфекцией.
В группе VEN+G побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 21%, прерыванию лечения – у 74%. Нейтропения привела к отмене лечения препаратом Венклекста у 2 % пациентов, уменьшению дозы у 13 %, прерыванию дозы у 41 %.
В таблице 8 представлены побочные действия, описанные в исследовании CLL14.
Таблица 8. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+G в исследовании CLL14
Венклекста в комбинации с обинутузумабом(N=212)
Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом(N=214)
Все степени,%
Степень ≥3, %
Все степени,%
Степень ≥3, %
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропенияa
60
56
62
52
Анемияa
17
8
20
7
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея
28
4
15
1
Тошнота
19
0
22
1
Запор
13
0
9
0
Рвота
10
1
8
1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемостьa
21
2
23
1
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних дыхательных путейa
17
1
17
1
a Включает несколько терминов нежелательных явлений.
Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+G, указаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (6%).
Инфекционные и паразитарные заболевания (все, включая разные термины): пневмония (9%), инфекции мочевыводящих путей (6%), сепсиса (4%).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1%).
При лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии после завершения VEN+G нежелательной реакцией, встречавшейся у ≥10%, была нейтропения (26%). Нежелательными реакциями степени ≥3, которые встречались у ≥2% пациентов, были нейтропения (23%) и анемия (2%).
В Таблице 9 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования CLL14.
Таблица 9. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+G в исследовании CLL14
Отклонения лабораторных показателей от нормыa
Венклекста в комбинации с обинутузумабом(N=212)
Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом(N=214)
Все степени, %
Степень 3 или 4, %
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Общий анализ крови
Лейкопения
90
46
89
41
Лимфопения
87
57
87
51
Нейтропения
83
63
79
56
Анемия
53
15
46
11
Биохимический анализ крови
Повышенное содержание креатинина в крови
80
6
74
2
Гипокальциемия
67
9
58
4
Гиперкалиемия
41
4
35
3
Гипоальбуминемия
52
4
38
8
Гиперурикемия
38
38
38
38
a Содержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.
Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+G, включали нейтропению (32%), лейкопению и лимфопению (10%), тромбоцитопению (8%), гипокальциемию (8%), гиперурикемию (7%), повышение уровня креатинина в крови (3%), гиперкальциемию (3%) и гипокалиемию (2%).
Венклекста в комбинации с ритуксимабом
Безопасность препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом (VEN+R) (N=194) по сравнению с бендамустином в комбинации с ритуксимабом (B+R) (N=188) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали хотя бы одну терапию (MURANO). Пациенты в группе VEN+R завершили 5-недельный график повышения доз и получали препарат Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки в комбинации с ритуксимабом в течение 6 циклов, после чего получали препарат Венклекста в качестве монотерапии, всего в течение 24 месяцев после завершения периода повышения дозы. На момент анализа данных средняя продолжительность воздействия препарата Венклекста составляла 22 месяца, и медиана количества циклов ритуксимаба составляла 6 для VEN+R.
О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 46 % пациентов, получавших VEN+R; с наибольшей частотой (≥5%) о пневмонии (9 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 30 дней от последнего применения препарата Венклекста и/или 90 дней от последнего применения ритуксимаба, сообщались для 2 % пациентов (4/194).
В группе VEN+R побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 15%, прерыванию лечения – у 71%. Нейтропения привела к прерыванию лечения препаратом Венклекста у 46 % пациентов.
В таблице 10 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в MURANO.
Таблица 10. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+R в исследовании MURANO
Венклекста в комбинации с ритуксимабом(N=194)
Бендамустин в комбинации с ритуксимабом(N=188)
Все степени,%
Степень ≥3, %
Все степени,%
Степень ≥3, %
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропенияa
65
62
50
44
Анемияa
16
11
23
14
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея
40
3
17
1
Тошнота
21
1
34
1
Запор
14
<1
21
0
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних дыхательных путей
39
2
23
2
Пневмонияa
10
7
14
10
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемостьa
22)
2
26
<1
a Включает несколько терминов нежелательных явлений
Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+R, указаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (4%).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота (8%).
Инфекции и паразитарные заболевания: сепсис (<1%).
Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (3%).
Во время монотерапии препаратом Венклекста после завершения комбинированного лечения венетоклакс + ритуксимаб наиболее частыми нежелательными реакциями у ≥10% пациентов были диарея (19%), нейтропения (16%) и инфекция нижних дыхательных путей (11%); наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени (≥2% пациентов) были нейтропения (12%) и анемия (3%).
В Таблице 11 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования MURANO.
Таблица 11. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+R в исследовании MURANO
Отклонения лабораторных показателей от нормыa
Венклекста в комбинации с ритуксимабом(N=194)
Бендамустин + Ритуксимаб(N=188)
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Общий анализ крови
Лейкопения
89
46
81
35
Лимфопения
87
56
79
55
Нейтропения
86
64
84
59
Анемия
50
12
63
15
Тромбоцитопения
49
15
60
20
Биохимический анализ крови
Повышенное содержание креатинина в крови
77
<1
78
1
Гипокальциемия
62
5
51
2
Гиперурикемия
36
36
33
33
Гиперкалиемия
24
3
19
2
aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.
Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+R, включали нейтропению (31%), лимфопению (16%), лейкопению (6%), тромбоцитопению (6%), гиперурикемию (4%), гипокальциемию (2%), гипогликемию (2%) и гипермагнеземию (2%).
Монотерапия
Безопасность препарата Венклекста основана на объединенных данных 352 пациентов, получавших препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в день после графика увеличения дозы, в трех исследованиях (M13-982, M14-032 и М12-175). Медиана продолжительности применения препарата Венклекста на момент анализа данных составляла 14,5 месяцев (от 0 до 50 месяцев). 52% пациентов получали препарат Венклекста на протяжении более чем 60 недель.
На основании объединенных данных, медиана возраста составляла 66 лет (от 28 до 85 лет), 93% были представителями светлокожей расы, 68% были мужчинами. Медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 0 до15).
В таблице 12 приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в упомянутых исследованиях.
Таблица 12. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥10% (все степени) или ≥5% (степени ≥3) у пациентов с ранее леченной ХЛЛ/ЛМЛ при применении венетоклакса в качестве монотерапии
Все степени тяжести,%N=352
Степень ≥ 3, %N=352
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропенияa
50
45
Анемияa
33
18
Тромбоцитопенияa
29
20
Лимфопения c
11
7
Фебрильная нейтропения
6
6
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея
43
3
Тошнота
42
1
Боль в области животаa
18
3
Рвота
16
1
Запор
16
<1
Мукозитa
13
<1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемостьa
32
4
Отекa
22
2
Пирексия
18
<1
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекция верхних дыхательных путейa
36
1
Пневмонияa
14
8
Инфекция нижних дыхательных путейa
11
2
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Костно-мышечная больa
29
2
Боль в суставахa
12
<1
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашельa
22
0
Одышкаa
13
1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпьa
18
<1
a Включает несколько терминов нежелательных явлений.
В Таблице 13 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, отмеченные во период лечения. Наиболее частыми (>5%) отклонениями лабораторных показателей степени 4, отмеченными при применении препарата Венклекста в качестве монотерапии, были гематологические отклонения, включая нейтропению (33%), лейкопению (11%), тромбоцитопению (15%) и лимфопению (9%).
Таблица 13. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, зарегистрированные у ≥40% (все степени) или ≥10% (степени 3 или 4) пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, имевших предшествующую терапию, при лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии
Отклонения лабораторных показателей от нормы
Венклекста
(N = 352)
Все степениa, %
Степени 3 или 4, %
Общий анализ крови
Лейкопения
89
42
Нейтропения
87
63
Лимфопения
74
40
Анемия
71
26
Тромбоцитопения
64
31
Общий анализ крови
Гипокальциемия
87
12
Гипергликемия
67
7
Гиперкалиемия
59
5
Повышение уровня АСТ
53
3
Гипоальбуминемия
49
2
Гипофосфатемия
45
11
Гипонатриемия
40
9
a Содержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.
Важные нежелательные реакции при ХЛЛ/ЛМЛ
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли является важнейшим выявленным риском при инициировании терапии препаратом Венклекста.
CLL14
Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1 % (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.
MURANO
Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы, связанных с СЛО, представлена в Таблице 11.
Монотерапия (M13-982 и M14-032)
У 168 пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат как описано в разделах 2.1 и 2.2, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 109/л. У всех пациентов явление разрешилось в течение 5 дней. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин. Отклонениями лабораторных показателей, связанными с СЛО, были гиперкалиемия (17% всех степеней, 1% степени ≥3), гиперфосфатемия (14% всех степеней, 2% степени ≥3), гипокальциемия (16% всех степеней, 2% степени ≥3) и гиперурикемия (10% всех степеней, <1% степени ≥3).
В начале клинических исследований фазы 1 по подбору дозы, которые имели более короткую фазу повышения дозы (2-3 недели) и более высокую стартовую дозу, частота СЛО составила 13% (10/77; 5 лабораторных СЛО, 5 клинических СЛО), включая 2 смертельных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, 1 требующий диализа. На основании имеющегося опыта риск развития СЛО, режим дозирования, меры по профилактике и мониторингу СЛО были пересмотрены (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ
Венклекста в комбинации с азацитидином
Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (VEN+AZA) (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (PBO+AZA) (N=144) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ (VIALE-A).
Препарат Венклекста исследовали у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии, основываясь как минимум на одном из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин, или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы или плацебо в комбинации с азацитидином в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл.
Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от < 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.
В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83 % пациентов, из них наиболее частыми (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения (30 %), пневмония (22 %), сепсис (за исключением грибкового, 19 %) и кровотечение (6%). Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к уменьшению дозы венетоклакса, была пневмония. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), сепсис (за исключением грибкового, 11%) и тромбоцитопения (10 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.
В Таблице 14 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.
Таблица 14. Нежелательные реакции (≥ 10 %), которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином в исследовании VIALE-A
Венетоклакс + азацитидин
(N=283)
Плацебо + азацитидин(N=144)
Любая степень(%)
Степень тяжести 3 или 4 (%)
Любая степень(%)
Степень тяжести 3 или 4 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Фебрильная нейтропения
42
42
19
19
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота
44
2
35
< 1
Диареяa
43
5
33
3
Рвотаb
30
2
23
< 1
Стоматитc
18
1
13
0
Боль в области животаd
18
<1
13
0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемостьf
31
6
23
2
Одышкаg
27
<1
19
0
Инфекционные и паразитарные заболевания
Сепсисl (за исключением грибкового)
22
22
16
14
Инфекция мочевыводящего трактаm
16
6
9
6
Нарушения обмена веществ и питания
Ухудшение аппетитаj
25
4
17
< 1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпьk
25
1
15
0
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Костно-мышечная больe
36
2
28
1
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружениеo
17
<1
8
<1
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Диспноэn
18
4
10
2
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияниеh
27
7
24
3
Артериальная гипотензияi
12
5
8
3
a В том числе диарея и колит.
b В том числе рвота и кровавая рвота.
c В том числе стоматит, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки, хейлит, афтозная язва, глоссит и язвенный глоссит.
d В том числе боль в области живота, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в области живота.
e В том числе артралгия, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях, миалгия, боль в шее, боль в груди не кардиологического характера, артрит, костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная скованность, боль в позвоночнике, костно-мышечный дискомфорт.
f В том числе утомляемость и астения.
g В том числе периферийный отек, отек, генерализованный отек, отек век, отек лица, пенильный отек, переорбитальный отек, припухлость.
h В том числе носовое кровотечение, гематурия, конъюнктивальное кровоизлияние, кровохаркание, геморроидальное кровотечение, вагинальное кровотечение, церебральное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, мышечное кровотечение, кожное кровотечение, кровотечение верхней части желудочно-кишечного тракта, анальное кровотечение, глазное кровотечение, желудочное кровотечение, кровоизлияние, кровотечение мочеиспускательного канала, геморрагический диатез, геморрагический инсульт, геморрагический васкулит, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, кровотечение из слизистых оболочек, кровотечение из полового члена, послеоперационное кровотечение, ректальное кровотечение, кровоизлияние в сетчатку, шоковое кровотечение, кровоизлияние в мягкие ткани, субдуральное кровотечение, кровотечение из языка, кровотечение из уретры, кровотечение в месте прокола сосуда, кровоизлияние в стекловидное тело, кровотечение из ран.
i В том числе гипотензия и ортостатическая гипотензия.
j В том числе снижение аппетита и гипофагия.
k В том числе сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь, лекарственная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, экзема, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, угревидный дерматит, кореподобная сыпь, дерматит, астеатотическая экзема, эксфолиативная сыпь и периваскулярный дерматит.
l В том числе сепис, сепсис, вызванный Escherichia, Escherichia бактериемия, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, Staphylococcus бактериемия, сепсис, вызванный Klebsiella, Klebsiella бактериемия, стрептококковоя бактериемия, энтерококковая бактериемия, псевдомональная бактериемия, псевдомональный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис.
mВ том числе инфекция мочеиспускательного канала, инфекция мочеиспускательного канала, вызванная Escherichia, цистит, энтерококковая инфекция мочеиспускательного канала, бактериальная инфекция мочеиспускательного канала, острый пиелонефрит и псевдомональная инфекция мочеиспускательного канала.
n В том числе одышка, одышка при физической нагрузке и одышка в состоянии покоя.
o В том числе вертиго и головокружение.
Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 14, или с частотой <10%, представлены ниже.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиазa (4 %).
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмонияb (33 %).
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (13 %).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1 %).
Нарушение со стороны нервной системы: головная больc (11 %).
a Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.
b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, инфекция нижних дыхательных путей, вирусная пневмония, грибковая инфекция нижних дыхательных путей, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония.
c Включает головную боль и напряжение.
В Таблице 15 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования VIALE-A.
Таблица 15. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+AZA, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+AZA в исследовании VIALE-A
Отклонения лабораторных показателей от нормы
Венклекста в комбинации с азацитидином
Плацебо + Азацитидин
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов
98
98
88
81
Снижение количества тромбоцитов
94
88
94
80
Снижение количества лимфоцитов
91
71
72
39
Снижение концентрации гемоглобина
61
57
56
52
Биохимический анализ крови
Повышенное содержание билирубина
53
7
40
4
Снижение содержания кальция
51
6
39
9
Снижение содержания натрия
46
14
47
8
Повышенное содержание щелочной фосфатазы
42
1
29
<1
Снижение содержания бикарбоната
31
<1
25
0
Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 85 до 144 в группе PBO+AZA и от 125 до 283 в группе VEN+AZA в зависимости от количества пациентов, у которых было хотя бы одно значение после лечения.
Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином
Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=67) или децитабином (N=13) оценивали в ходе нерандомизированного исследования (M14-358) с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с азацитидином (в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл) или с децитабином (в дозе 20 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й дни каждый 28-дневный цикл).
Азацитидин
Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином составляла 6,5 месяцев (диапазон от 0,1 до 38,1 месяцев). Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-A.
Децитабин
Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с децитабином составляла 8,4 месяца (диапазон от 0,5 до 39 месяцев).
Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 10 %) были сепсис (за исключением грибкового, 46%), фебрильная нейтропения (38%) и пневмония (31%). Одна (8%) нежелательная реакция со смертельным исходом (бактериемия) наблюдалась в течение 30 дней после начала терапии.
Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 38 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥ 5 %), была пневмония (8%).
Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 15 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы препарата (≥ 5 %), была нейтропения (15%). Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 69 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥ 10 %), были нейтропения (38%), фебрильная нейтропения (23%), лейкопения (15%) и пневмония (15%).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) были фебрильная нейтропения (69 %), утомляемость (62 %), запор (62 %), костно-мышечная боль (54 %), головокружение (54 %), тошнота (54 %), боль в области живота (46 %), пневмония (46 %), диарея (46 %), сепсис (за исключением грибкового, 46%), кашель (38 %), пирексия (31 %), артериальная гипотензия (31 %), орофарингеальная боль (31 %), отек (31 %) и рвота (31 %).
Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей от нормы (≥ 30 %) были снижение количества нейтрофилов (100%), снижение количества лимфоцитов (100%), снижение количества лейкоцитов (100%), снижение количества тромбоцитов (92%), снижение уровня кальция (85%), снижение уровня гемоглобина (69%), повышение уровня глюкозы (69%), снижение уровня магния (54%), снижение уровня калия (46%), повышение уровня билирубина (46%), снижение уровня альбумина (38%), повышение уровня щелочной фосфатазы (38%), снижение уровня натрия (38%), повышение уровня АЛТ (31%), повышение уровня креатинина (31%) и повышение уровня калия (31%).
Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина
Клиническое исследование VIALE-C
Безопасность венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина (VEN+LDAC) (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования VIALE-C с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний.
Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после завершения 4-дневной фазы увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла или плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.
Медиана продолжительности лечения составляла 3,9 месяца (диапазон от < 0,1 до 17,1 месяцев) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина.
Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 65 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥ 10 %) явлениями пневмонии (17 %), фебрильной нейтропении (16 %) и сепсиса (за исключением грибкового, 12 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом были зарегистрированы у 23% пациентов, наиболее частые из них (≥ 5%) пневмония (6%) и сепсис (за исключением грибкового, 7 %).
В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 25 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 9 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов.
Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (>2%), которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (6 %).
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало уменьшения дозы у ≥1% пациентов, были пневмония (1 %) и тромбоцитопения (1 %). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), развитие которых требовало временного прекращения терапии, были нейтропения (20 %), тромбоцитопения (15 %), пневмония (8 %), фебрильная нейтропения (6 %) и сепсис (за исключением грибкового, 6 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.
В Таблице 16 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-С.
Таблица 16. Частые (≥ 10 %) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина в исследовании VIALE-C
Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина
(N=142)
Плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина(N=68)
Любая степень(%)
Степень тяжести
3 или 4 (%)
Любая степень(%)
Степень тяжести
3 или 4 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Фебрильная нейтропения
32
32
29
29
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота
42
1
31
0
Диарея
28
3
16
0
Рвота
25
< 1
13
0
Боль в области животаa
15
<1
9
3
Стоматитb
15
1
6
0
Инфекционные и паразитарные заболевания
Пневмонияc
29
19
21
21
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль
11
0
6
0
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияниеd
27
8
16
1
Гипотонияe
11
5
4
1
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Костно-мышечная больf
23
3
18
0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемостьg
22
2
21
0
a В том числе боль в области живота, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в области живота.
b В том числе стоматит, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки, афтозная язва, глоссит и изъязвление языка.
c В том числе пневмония, легочная инфекция, инфекция нижних дыхательных путей, микотическая пневмония, грибковая инфекция нижних дыхательных путей, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами P. jirovecii, аспирационная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, псевдомональная пневмония.
d В том числе эпистаксис, конъюнктивальное кровоизлияние, кровохарканье, кровоизлияние желудочно-кишечного тракта, кровотечение на десне, кровоизлияние во рту, кровоизлияние верхнего желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровоизлияние сетчатки, катетер-кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, кровоизлияние в губу, кровоизлияние в слизистую оболочку, глоточное кровотечение, послеоперационное кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение, легочное кровотечение, кровоизлияние в пульпу зуба, маточное кровотечение и кровотечение в месте сосудистого доступа.
e В том числе гипотония и ортостатическая гипотония.
f В том числе боль в спине, артралгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, несердечная боль в груди, артрит, боль в костях, скелетно-мышечная боль в груди и боль в позвоночнике.
g В том числе утомляемость и астения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 16, или с частотой <10% представлены ниже.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиазa (1 %).
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсисb (за исключением грибкового, 15 %), инфекция мочевыводящих путей (8 %).
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (9 %).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (19 %), синдром лизиса опухоли (6 %).
Нарушения со стороны нервной системы: головокружениеd (9%).
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэe (10 %).
a Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит.
b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, стафилококковая бактериемия, стрептококковая бактериемия, бактериальный сепсис, Escherichia бактериемия, псевдомональная бактериемия, стафилококковый сепсис.
c Включает инфекцию мочевыводящих путей и Escherichia инфекцию мочевыводящих путей.
d Включает головокружение и вертиго.
e Включает одышку и одышку при физической нагрузке.
Таблица 17. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+ LDAC, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+ LDAC в исследовании VIALE-C
Отклонения лабораторных показателей от нормы
Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах
Плацебо + Цитарабин в низких дозах
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Все степени,%
Степень 3 или 4, %
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов
95
92
82
71
Снижение количества тромбоцитов
97
95
92
90
Снижение количества лимфоцитов
92
69
65
24
Снижение концентрации гемоглобина
63
57
57
54
Биохимический анализ крови
Повышенное содержание билирубина
61
7
38
7
Снижение содержания альбумина
61
6
43
4
Снижение содержания калия
56
16
42
14
Снижение содержания кальция
53
8
45
13
Повышенное содержание глюкозы
52
13
59
9
Повышенное содержание АСТ
36
6
37
1
Повышенное содержание щелочной фосфатазы
34
1
26
1
Повышенное содержание AЛT
30
4
26
1
Снижение содержания натрия
11
3
6
1
Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 85 до 144 в группе PBO+AZA и от 125 до 283 в группе VEN+AZA в зависимости от количества пациентов, у которых было хотя бы одно значение после лечения.
Клиническое исследование M14-387
Эффективность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=61) изучалась в нерандомизированном открытом исследовании M14-387 с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний.
Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла. Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-С.
При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
и
Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан:
г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд»,
тел.: +7 727 222 14 18, факс.: +7 727 398 94 88,
эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024332 от 03.10.2024.