Затиниб® (Дазатиниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 Миллиграмм
Клинически значимые взаимодействия
Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома Р450 (CYP) 3А4. Следовательно, существует вероятность взаимодействия с другими одновременно вводимыми лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом CYP3A4 или модулируют его активность.
Одновременное применение дазатиниба и лекарственных средств или веществ, сильно ингибирующих CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может увеличивать экспозицию дазатиниба. Таким образом, пациентам, получающим дазатиниб, не рекомендуется одновременное назначение мощного ингибитора CYP3A4.
Одновременное применение дазатиниба и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, также известный как Зверобой), может существенно снизить воздействие дазатиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому у пациентов, получающих дазатиниб, следует выбирать одновременное применение альтернативных лекарственных средств с меньшим потенциалом индукции CYP3A4.
Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить воздействие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении дазатиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин).
Одновременное применение дазатиниба и антагониста гистамина-2 (Н2) (например, фамотидина), ингибитора протонной помпы (например, омепразола) или гидроксида алюминия/гидроксида магния может снизить воздействие дазатиниба. Таким образом, антагонисты Н2 и ингибиторы протонной помпы не рекомендуются, а препараты гидроксида алюминия/гидроксида магния следует вводить за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Особые группы населения
Основываясь на результатах фармакокинетического исследования однократной дозы, пациенты с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью могут получать рекомендуемую начальную дозу. Из-за ограничений данного клинического исследования рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дазатиниба пациентам с печеночной недостаточностью.
Важные побочные реакции
Миелосупрессия
Лечение дазатинибом связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Они возникают раньше и чаще у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, чем при хронической фазе ХМЛ. У взрослых пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб в качестве монотерапии, полный анализ крови (ОАК) следует проводить еженедельно в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. У взрослых и детей с хронической фазой ХМЛ полный анализ крови следует проводить каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяца или чаще, по клиническим показаниям. У детей с Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб в сочетании с химиотерапией, ОАК следует проводить до начала каждого блока химиотерапии или чаще по клиническим показаниям. Во время консолидирующих блоков химиотерапии анализ крови следует проводить каждые 2 дня до выздоровления. Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно лечится путем временного прекращения приема дазатиниба или снижения дозы.
Кровотечение
У пациентов с хронической фазой ХМЛ (n=548) у 5 пациентов (1%), получавших дазатиниб, было кровотечение 3 или 4 степени. В клинических исследованиях у пациентов с поздней стадией ХМЛ, получавших рекомендованную дозу Дазатиниба (n=304), тяжелое кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС) возникало у 1% пациентов. Один случай закончился летальным исходом и был связан с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (CTC). Желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени возникали у 6% пациентов с поздней стадией ХМЛ и, как правило, требовали прерывания лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени встречались у 2% пациентов с поздней фазой ХМЛ. Большинство побочных реакций, связанных с кровотечением, у этих пациентов, как правило, были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени. Кроме того, анализы тромбоцитов in vitro и in vivo показывают, что лечение Дазатинибом обратимо влияет на активацию тромбоцитов.
Следует соблюдать осторожность, если пациентам необходимо принимать лекарственные средства, подавляющие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты.
Задержка жидкости
Дазатиниб связан с задержкой жидкости.
Пациентам, у которых появились симптомы, указывающие на плевральный выпот, такие как одышка или сухой кашель, должно быть проведено рентгенографическое исследование грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать торакоцентеза и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно устранялись с помощью мер поддерживающей терапии, включающих диуретики и короткие курсы стероидов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще чем у молодых пациентов отмечаются плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и застойная сердечная недостаточность, за ними необходимо тщательное наблюдение. Сообщалось также о случаях хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
В ходе лечения дазатинибом сообщалось о ЛАГ (предкапиллярная легочная артериальная гипертензия, подтвержденная катетеризацией правых отделов сердца). В этих случаях сообщалось о ЛАГ после начала терапии дазатинибом, в том числе после более чем одного года лечения.
Пациенты должны быть обследованы на наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания до начала терапии дазатинибом. Эхокардиография должна проводиться в начале лечения у каждого пациента с симптомами сердечного заболевания и учитываться у пациентов с факторами риска сердечных или легочных заболеваний. Пациенты, у которых развивается одышка и усталость после начала терапии, должны быть обследованы на предмет общей этиологии, включая плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по лечению негематологических побочных реакций дозу дазатиниба следует снизить или приостановить прием препарата. Если объяснение не найдено или если нет улучшения при снижении дозы или прерывании лечения, следует рассмотреть вопрос о диагнозе ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим рекомендациям. Если ЛАГ подтверждается, прием дазатиниба следует прекратить навсегда. Последующее наблюдение должно проводиться в соответствии со стандартными практическими рекомендациями. После прекращения терапии дазатинибом у пациентов с ЛАГ, получавших дазатиниб, наблюдались улучшения гемодинамических и клинических показателей.
Удлинение интервала QT
Дазатиниб следует назначать с осторожностью пациентам, у которых наблюдается или может развиться удлинение QTc. К ним относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлинения интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT, и кумулятивная терапия высокими дозами антрациклина. Гипокалиемия или гипомагниемия должны быть скорректированы до введения дазатиниба.
Побочные реакции со стороны сердца
У пациентов, принимавших дазатиниб, были зарегистрированы нежелательные реакции со стороны сердца, такие как застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмии, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QT и инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом). Побочные реакции со стороны сердца чаще встречались у пациентов с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе. Пациентов с факторами риска (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, диабетом) или сердечными заболеваниями в анамнезе (например, предшествующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), подтвержденное заболевание коронарной артерии) следует тщательно наблюдать на предмет клинических признаков или симптомов, характерных для сердечной дисфункции, таких как боль в груди, одышка и потоотделение.
При появлении этих клинических признаков или симптомов, врачам рекомендуется прервать прием дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения ХМЛ. После разрешения симптомов следует провести функциональную оценку до возобновления лечения дазатинибом. Дазатиниб можно возобновить в исходной дозе при легких/умеренных побочных реакциях (≤ степени 2) и можно возобновить в сниженной дозе при тяжелых побочных реакциях (≥ степени 3). Пациенты, продолжающие лечение, должны находиться под периодическим наблюдением.
В клинические исследования не включались пациенты с неконтролируемыми или выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения о случаях применения дазатиниба. Если лабораторные или клинические данные, связанные с ТМА, возникают у пациента, получающего ЗАТИНИБ, лечение препаратом ЗАТИНИБ следует прекратить и провести тщательное обследование на ТМА, включая определение активности ADAMTS13 и определение антител к ADAMTS13. Если антитела к ADAMTS13 повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом ЗАТИНИБ не следует возобновлять.
Реактивация гепатита B
Реактивация гепатита В у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, произошла после того, как эти пациенты начали получать ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или молниеносному гепатиту, приводящему к трансплантации печени или летальному исходу.
Пациенты должны быть обследованы на наличие HBV-инфекции перед началом лечения препаратом ЗАТИНИБ. Перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени и лечению гепатита В у пациентов с сероположительным гепатитом В (включая пациентов с активным заболеванием) и у пациентов, у которых во время лечения был положительный результат теста на HBV-инфекцию. Носители вируса гепатита В, которым требуется лечение препаратом ЗАТИНИБ, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков и симптомов активной инфекции вируса гепатита В на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.
Влияние на рост и развитие у детей
В педиатрических исследованиях дазатиниб у детей с резистентностью/непереносимостью к иматинибу Ph+ ХМЛ-ХФ и у детей с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее не получавших лечения, после не менее 2 лет терапии побочные эффекты, ассоциированные с лечением и связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 6 (4,6%) пациентов, один из которых был тяжелым по интенсивности (задержка роста 3 степени). Эти 6 случаев включали замедление сращения эпифизов, остеопению, задержку роста и гинекомастию. Эти результаты трудно интерпретировать в контексте хронических заболеваний, таких как ХМЛ, и требуют длительного наблюдения.
В педиатрических исследованиях дазатиниба в комбинации с химиотерапией у детей с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ после максимум 2 лет терапии побочные эффекты, ассоциированные с лечением и связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6%) пациента. В этом случае была остеопения 1 степени.
В ходе клинических исследований у детей, получавших лечение Дазатинибом, наблюдалась задержка роста. Рекомендуется мониторинг роста и развития костей у детей.
Вспомогательные вещества
Лактоза
Препарат ЗАТИНИБ содержит лактозу, в связи с этим потивопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП) – лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Активные вещества, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Исследования in vitro показали, что дазатиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба и лекарственных средств или веществ, которые эффективно ингибируют CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может увеличить воздействие дазатиниба. Поэтому пациентам, получающим дазатиниб, системное введение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендуется.
В клинически значимых концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 96% на основе экспериментов in vitro. Никаких исследований для оценки не проводилось.
Активные вещества, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови
При применении дазатиниба после 8 ежедневных вечерних введений 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба снижалась на 82%. Другие лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, также известный как Зверобой), также могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. У пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует использовать альтернативные лекарственные средства с меньшим потенциалом индукции фермента. Допускается одновременное применение дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, с дазатинибом; прогнозируется, что AUC дазатиниба снизится примерно на 25% при одновременном применении дексаметазона, что вряд ли будет клинически значимым.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы.
Длительное подавление секреции соляной кислоты антагонистами Н2 или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом), вероятно, приведет к снижению экспозиции дазатиниба. В исследовании с однократной дозой у здоровых людей введение фамотидина за 10 часов до однократной дозы дазатиниба снижало экспозицию дазатиниба на 61%.
Антациды
Неклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от рН. У здоровых людей одновременное применение антацидов гидроксида алюминия/гидроксида магния с Дазатинибом снижало AUC однократной дозы Дазатиниба на 55% и Cmax на 58%. Однако, когда антациды вводили за 2 часа до однократного приема Дазатиниба, никаких существенных изменений концентрации или экспозиции дазатиниба не наблюдалось. Таким образом, антациды можно вводить за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием дазатиниба
Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить воздействие субстрата CYP3A4. В исследовании у здоровых людей однократная доза дазатиниба в дозе 100 мг увеличивала AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20 и 37% соответственно. Нельзя исключать, что эффект усиливается после многократных доз дазатиниба. Следовательно, субстраты CYP3A4, как известно, имеют узкий терапевтический диапазон (например астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи [эрготамин, дигидроэрготамин]) следует назначать с осторожностью пациентам, получающим дазатиниб.
Данные in vitro указывают на потенциальный риск взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.
Специальные предупреждения
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.
Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес. после него необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Беременность
Основываясь на исследованиях, предполагается, что дазатиниб вызывает врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении во время беременности. Препарат ЗАТИНИБ не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если препарат ЗАТИНИБ используется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Грудное вскармливание
Существует недостаточно информации об экскреции дазатиниба с грудным молоком человека или животных. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по дазатинибу указывают на его экскрецию в грудное молоко и нельзя исключать риск для грудного ребенка. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗАТИНИБ.
Фертильность
Необходимо информировать пациентов мужского пола соответствующего возраста о возможном влиянии ЗАТИНИБ на фертильность, и эта консультация может включать рассмотрение вопроса о консервировании спермы.
Вспомогательные вещества
Лактоза
Этот лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами
Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что могут испытывать неблагоприятные реакции во время лечения с дазатинибом, такие как головокружение или ухудшение зрения. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№022365 от 07.02.2020.