Адваграф® (Такролимус) · Капсулы с пролонгированным высвобождением 5 Миллиграмм
При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или к другим нежелательным реакциям, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Метаболические взаимодействия
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4. Кроме того, имеются данные о метаболизме в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения с ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или понижать концентрации такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.
Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным.
Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать уровни такролимуса в крови, под наблюдением специалиста-трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинения интервала QT (посредством ЭКГ), функции почек и других побочных действий, включая нейротоксичность, в каждом случае, когда одновременно используются вещества, которые могут изменить метаболизм при участии CYP3A4, и при необходимости корректировать или прекращать вводить дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на том же уровне. За пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться.
Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать этикетку каждого препарата, который предполагается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения.
Лекарственные средства, влияющие на такролимус
Класс или название препарата/вещества
Влияние лекарственного взаимодействия
Рекомендации касательно совместного введения
Грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»].
Следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Циклоспорин.
Может увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.
Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием:
аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет.
Могут усиливать нефротоксические или нейротоксические эффекты такролимуса.
Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо наблюдать за функцией почек и другими побочными эффектами и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Сильные ингибиторы CYP3A4:
противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, усилитель фармакокинетических свойств кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб.
Также наблюдались интенсивные взаимодействия с макролидным антибиотиком эритромицином.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного наблюдения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»].
Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может происходить уже на 1−3й день после совместного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса.
Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз.
Почти у всех пациентов может потребоваться снижение дозы такролимуса и временное прекращение приема такролимуса.
Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после одновременного применения.
Рекомендуется избегать одновременного использования. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 неизбежно, следует рассмотреть отмену введения дозы такролимуса в день начала приема сильного ингибитора CYP3A4. Получение такролимуса возобновляют на следующий день и в сниженной дозе, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Изменения дозы такролимуса и/или частоты приема лекарственного препарата следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения ингибитора CYP3A4 и впоследствии. По завершении соответствующую дозу и частоту приема такролимуса следует определять в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4:
противогрибковые препараты (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты для лечения ВГС элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный препарат для лечения ЦМВ летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракты лимонника сфенантера (Schisandra sphenanthera).
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»]. Может происходить быстрое увеличение уровня такролимуса.
Следует часто контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного применения. Следует снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применения»]. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
В экспериментах in vitro было отмечено, что нижеперечисленные вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»].
Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Сильные индукторы CYP3A4:
рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»].
Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1–2 недели после одновременного применения. Этот эффект способен сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения.
Рекомендуется избегать одновременного использования. Если необходимо одновременное применение сильного индуктора CYP3A4, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения индуктора CYP3A4 и впоследствии. По завершении получения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Умеренные индукторы CYP3A4:
метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Особые указания и меры предосторожности при применении»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»].
Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Каспофунгин
Может снизить концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден.
Контролируйте концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса (см. пункт 4.2.). Внимательно следите за функцией трансплантата.
Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина)
Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.
Следует с осторожностью назначать одновременно такролимус и каннабидиол, внимательно следя за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса [см. разделы «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»].
Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты.
Такролимус активно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»].
Прокинетические агенты: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия.
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT).
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»].
Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах.
Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»].
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Рекомендации по применению»].
Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах.
Могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при введении с целью лечения острого отторжения.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости.
Терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД).
Может оказывать влияние на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время терапии ПППД, связанного с клиренсом вируса гепатита. Может происходить снижение уровня такролимуса в крови. Однако способность некоторых ПППД ингибировать CYP3A4 может нейтрализовать этот эффект или приводить к повышению уровня такролимуса в крови.
Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости для постоянного обеспечения эффективности и безопасности.
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. пункт 4.4.).
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усугублять уже имеющуюся гиперкалиемию, нужно избегать потребления большого количества калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.
Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.
Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов существенно не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Экспериментальные исследования показали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фентобарбитала и антипирина.
Микофеноловая кислота
Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация может являться менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.
Специальные предупреждения
Адваграф® не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет вследствие ограниченных данных по безопасности и/или эффективности.
При лечении отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами у взрослых пациентов, клинические данные по препарату Адваграф® в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением отсутствуют.
При профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца клинические данные по применению лекарственного препарата Адваграф® отсутствуют.
Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Вещества, с которыми может возникать взаимодействие
Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует назначать одновременно с такролимусом только после консультации со специалистом-трансплантологом вследствие потенциальных лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение или токсическое действие (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом, следует часто контролировать концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста-трансплантолога, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.
Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной ситуации с каждым пациентом. Может требоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и контроля со стороны специалиста по трансплантации.
Индукторы CYP3A4
Одновременный прием веществ, индуцирующих CYP3A4, может снижать концентрацию такролимуса в плазме крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требуется тщательный мониторинг и контроль специалиста по трансплантации.
Р-гликопротеин
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении такролимуса с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин, поскольку может наблюдаться повышение уровня такролимуса. Уровни такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента следует тщательно контролировать. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препараты растительного происхождения
При применении препарата Адваграф® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других лекарственных средств растительного происхождения вследствие риска возникновения взаимодействий, приводящих к уменьшению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышения его токсичности.
Другие виды взаимодействия
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков.
Одновременное применение такролимуса с определенными лекарственными препаратами, которые, как известно, оказывают нефротоксические или нейротоксические эффекты, может увеличивать риск возникновения этих эффектов.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Нефротоксичность
Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.
Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.
Нарушения со стороны сердца
Желудочковая гипертрофия или гипертрофия перегородки, классифицируемые как кардиомиопатии, отмечались у пациентов, получавших препарат Програф, в редких случаях, также возможно их развитие при терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Большинство случаев были обратимыми и развивались при концентрациях такролимуса в крови, значительно превышавших рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушения функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие инструментальные методы обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца, а затем через 9‑12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Адваграф® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию (Torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, получавших такролимус, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ). Комбинация иммунодепрессантов, например, антилимфоцитарных антител (базиликсимаб, даклизумаб), применяемых одновременно, повышает риск связанных с ЭБВ лимфопролиферативных заболеваний. Был отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EB-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на EB-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Адваграф®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг ПЦР на ВЭБ. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.
Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.
Инфекции, включая оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф®, существует повышенный риск возникновения инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), таких как ЦМВ-инфекция, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема). Пациенты также подвержены повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивации гепатита B и C и первичной инфекции, а также гепатита E, который может переходить в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям или летальным исходам, что должно учитываться врачами при лечении пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами.
Профилактика и лечение должны проводиться в соответствии с надлежащими клиническими руководящими указаниями.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и припадков и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.
Заболевания глаз
У пациентов, получавших такролимус, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о решении перейти на альтернативную иммуносупрессию. Следует рекомендовать пациентам сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях цветового зрения, затуманенности зрения или дефекте поля зрения, в таких случаях рекомендуется оперативное обследование с направлением к офтальмологу по мере необходимости.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))
Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, нестабильными неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и жаром. Если диагностирована ТМА, необходимо незамедлительное лечение, а отмену такролимуса следует рассматривать по усмотрению лечащего врача.
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может повысить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).
Парциальная красноклеточная аплазия
У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПКА). Все пациенты сообщали о факторах риска ПКА, таких как инфицирование парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие лекарственные препараты, применение которых связано с развитием ПКА.
Особые группы пациентов
Имеются ограниченные сведения о применении препарата у пациентов неевропеоидной расы и у пациентов с повышенным иммунологическим риском (трансплантация, панельные реактивные антитела (PRA)).
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания минимальной концентрации препарата в крови в пределах рекомендуемого целевого диапазона.
Нарушение функции почек
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с возможностью нефротоксического действия такролимуса рекомендуется проводить тщательный контроль функции почек (в том числе периодически определять концентрацию сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль диуреза).
Раса
По сравнению с пациентами европеоидной расы, пациентам негроидной расы может потребоваться более высокие дозы такролимуса для достижения аналогичных минимальных уровней.
Вспомогательные вещества
Адваграф® капсулы содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не должны принимать этот лекарственный препарат.
Печатные чернила для маркировки капсул Адваграф® содержат соевый лецитин. У пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое следует сравнить риск и степень тяжести гиперчувствительности и пользу применения лекарственного препарата Адваграф®.
Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018308 от 06.12.2016.