Акдайна® (Капивасертиб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 Миллиграмм
Капивасертиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT2B7. В условиях in vivo было продемонстрировано, что капивасертиб является слабым, зависящим от времени, ингибитором CYP3A.
Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию капивасертиба в плазме крови
Мощные ингибиторы CYP3A4
При одновременном применении препарата Акдайна® с мощными ингибиторами CYP3A4 концентрация капивасертиба повышается, что может привести к увеличению риска развития токсичности препарата Акдайна®. Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, кониваптан, энзитрелвир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, джозамицин, кетоконазол, лонафарниб, мибефрадил, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, рибоциклиб, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, тукатиниб, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок). Если одновременное применение избежать невозможно, дозу препарата Акдайна® следует снизить. При одновременном применении итраконазола (мощный ингибитор CYP3A4) в многократной дозе 200 мг повышались общая экспозиция капивасертиба (AUCinf) и максимальная концентрация (Cmax) на 95% и 70%, соответственно, по сравнению с применением только капивасертиба.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
При одновременном применении препарата Акдайна® с умеренными ингибиторами CYP3A4 концентрация капивасертиба повышается, что может привести к увеличению риска развития токсичности препарата Акдайна®. Дозу препарата Акдайна® следует снизить при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, апрепитант, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, флувоксамин, тофизопам, верапамил).
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию капивасертиба в плазме крови
Мощные индукторы CYP3A4
Следует избегать одновременного применения препарата Акдайна® с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного). При одновременном применении капивасертиба с энзалутамидом (мощный индуктор CYP3A4) снижалась AUC капивасертиба приблизительно на 40% - 50%.
Умеренные индукторы CYP3A4
Одновременное применение капивасертиба с умеренным индуктором CYP3A4 может привести к снижению концентрации капивасертиба. Это может привести к снижению эффективности препарата Акдайна®. Следует избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентан, ценобамат, дабрафениб, элаголикс, этравирин, лерсивирин, лезинурад, лопинавир, лорлатиниб, метамизол, митапиват, модафинил, нафциллин, пексидартиниб, фенобарбитал, рифабутин, семагацестат, соторасиб, талвиралин, телотристата этил, тиоридазин).
Лекарственные препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием капивасертиба
Субстраты CYP3A
Концентрация препаратов, которые выводятся преимущественно в процессе метаболизма при участии CYP3A, может повышаться при одновременном применении с препаратом Акдайна®, что может привести к увеличению токсичности в зависимости от их терапевтического окна. Капивасертиб повышал AUC мидазолама на 15% - 77% и, следовательно, является слабым ингибитором CYP3A. Может потребоваться коррекция дозы препаратов, которые выводятся преимущественно в процессе метаболизма при участии CYP3A, и имеют узкое терапевтическое окно (например, карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус). Для получения рекомендаций касательно одновременного применения со слабыми ингибиторами CYP3A4 см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих препаратов.
Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим индексом
В условиях in vitro было продемонстрировано, что капивасертиб способен ингибировать активность ферментов CYP2D6. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов CYP2D6, которые имеют узкий терапевтический индекс, поскольку капивасертиб может увеличить системную экспозицию этих субстратов.
Субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим индексом
В условиях in vitro было продемонстрировано, что капивасертиб способен индуцировать активность ферментов CYP2B6. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов CYP2B6, которые имеют узкий терапевтический индекс (например, бупропион), поскольку капивасертиб может снизить системную экспозицию этих субстратов.
Субстраты UGT1A1 с узким терапевтическим индексом
В условиях in vitro было продемонстрировано, что капивасертиб способен ингибировать активность ферментов UGT1A1. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов UGT1A1, которые имеют узкий терапевтический индекс (например иринотекан), поскольку капивасертиб может увеличить системную экспозицию этих субстратов.
Взаимодействие с печеночными транспортерами (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
Экспозиция препаратов, чувствительных к ингибированию BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, если они метаболизируются CYP3A4, может увеличиться при одновременном применении с препаратом Акдайна®. Это может привести к увеличению токсичности. В зависимости от их терапевтического окна может потребоваться коррекция дозы препаратов, чувствительных к ингибированию BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, если они метаболизируются CYP3A4 (например, симвастатин). Для получения рекомендаций касательно одновременного применения с ингибиторами CYP3A4, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих препаратов.
Взаимодействие с почечными транспортерами (MATE1, MATE2K, OCT2)
Экспозиция препаратов, чувствительных к ингибированию MATE1, MATE2K и/или OCT2, может увеличиться при одновременном применении с препаратом Акдайна®. Это может привести к увеличению токсичности. В зависимости от их терапевтического окна может потребоваться коррекция дозы препаратов, чувствительных к ингибированию MATE1, MATE2K и OCT2 (например, дофетилид, прокаинамид). Для получения рекомендаций касательно одновременного применения с ингибиторами MATE1, MATE2K и/или OCT2 см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих препаратов. Во время лечения препаратом Акдайна® может отмечаться транзиторное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови в связи с ингибированием капивасертибом OCT2, MATE1 и MATE2K.
Специальные предупреждения
Гипергликемия
У пациентов, получавших препарат Акдайна®, наблюдалась тяжелая гипергликемия, ассоциированная с диабетическим кетоацидозом (ДКА) и летальным исходом. ДКА может развиться в любой момент во время терапии препаратом Акдайна®. В некоторых случаях ДКА развивался менее чем за 10 дней. Пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться интенсификация противодиабетической терапии, такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется консультация эндокринолога или медицинского работника, имеющего опыт лечения гипергликемии.
Перед началом терапии препаратом Акдайна® следует проинформировать пациентов о том, что препарат Акдайна® может вызывать гипергликемию, а также о необходимости немедленно связаться с лечащим врачом при развитии симптомов гипергликемии (таких как чрезмерная жажда; более частое мочеиспускание, чем обычно; или выделение большего количества мочи, чем обычно; повышенный аппетит в сочетании со снижением массы тела). При наличии дополнительных сопутствующих заболеваний и методов лечения (например, обезвоживание, недоедание, сопутствующая химиотерапия/стероидная терапия, сепсис) риск прогрессирования гипергликемии до диабетического кетоацидоза может быть выше. ДКА следует рассматривать как один из дифференциальных диагнозов при развитии дополнительных неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, боль в животе, затрудненное дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. У пациентов с подозрением на ДКА, лечение препаратом Акдайна® следует немедленно прекратить. При подтверждении ДКА, прием препарата Акдайна® следует полностью прекратить.
До начала терапии препаратом Акдайна® у пациентов требуется определение концентрации глюкозы натощак (ГН) и уровня HbA1c в соответствии с интервалами, приведенными в таблице 1. В зависимости от тяжести гипергликемии можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию препаратом Акдайна® (см. раздел «Рекомендации по применению», таблица 4).
Более частое определение концентрации глюкозы натощак рекомендуется у пациентов, у которых во время терапии развивается гипергликемия; у пациентов с исходными факторами риска развития ДКА (включая, но не ограничиваясь: сахарный диабет; преддиабет; регулярное применение пероральных стероидов) и у пациентов, у которых во время лечения развиваются факторы риска развития ДКА (например, инфекция, сепсис, повышение уровня HbA1c) (см. таблицу 1). В случае, когда у пациентов отмечается гипергликемия, в дополнение к определению концентрации ГН рекомендуется проводить мониторинг кетоновых тел (предпочтительно в крови) и других показателей метаболизма (по показаниям).
В дополнение к рекомендациям по лечению гипергликемии, описанным в таблице 4 раздела «Рекомендации по применению», пациентам с исходными факторами риска и тем, у кого развивается гипергликемия во время терапии препаратом Акдайна®, рекомендуется консультирование по изменению образа жизни.
Таблица 1. Периодичность мониторинга концентрации глюкозы натощак и уровня HbA1c у пациентов, получающих препарат Акдайна®
Рекомендуемый график мониторинга концентрации глюкозы натощак и уровня HbA1c у всех пациентов, получающих препарат Акдайна®
Рекомендуемый график мониторинга концентрации глюкозы натощак и уровня HbA1c у пациентов с сахарным диабетом, получающих препарат Акдайна® 1
В рамках скрининга, перед началом терапии препаратом
Акдайна®
Определение концентрации глюкозы натощак (ГН), уровня HbA1c и оптимизация уровня глюкозы в крови у пациента (см. таблицу 4).
После начала терапии препаратом
Акдайна®
Контроль уровня глюкозы в крови на 1, 2, 4, 6 и 8 неделях после начала терапии, а затем ежемесячно.
Рекомендуется определение концентрации ГН перед приемом препарата на 3 или 4 день недели дозирования.
Уровень HbA1c следует контролировать каждые 3 месяца.
Регулярный контроль/самоконтроль концентрации глюкозы натощак, наиболее часто - в первые 4 недели терапии, в особенности - в первые 2 недели лечения, в соответствии с указаниями лечащего врача*.
Контроль/самоконтроль концентрации глюкозы натощак ежедневно в течение первых 2 недель терапии.
Затем следует продолжить контроль концентрации глюкозы натощак так часто, как это необходимо для менеджмента гипергликемии в соответствии с указаниями лечащего врача*.
При наличии диабета, преддиабета или гипергликемии на исходном уровне, рекомендуется дополнительное определение уровня HbA1c на 4-й неделе.
Если после начала терапии препаратом
Акдайна® развивается гипергликемия
Контроль концентрации глюкозы натощак по клиническим показаниям (не менее двух раз в неделю, а именно в дни начала и окончания лечения капивасертибом) до тех пор, пока концентрация ГН не снизится до исходного уровня2.
Необходима консультация врача, специализирующегося на лечении гипергликемии.
В зависимости от тяжести гипергликемии можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию препаратом Акдайна® (см. раздел «Рекомендации по применению», таблица 4).
Во время терапии противодиабетическими препаратами, концентрацию ГН следует контролировать не реже одного раза в неделю в течение 2 месяцев, затем – один раз в 2 недели или по клиническим показаниям2.
* Любой мониторинг концентрации глюкозы следует проводить по усмотрению лечащего врача при наличии клинических показаний.
1 Наиболее частое определение концентрации ГН требуется у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе; у пациентов без сахарного диабета в анамнезе, у которых во время терапии концентрация ГН составляет >ВГН 160 мг/дл (> ВГН 8.9 ммоль/л); у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды или у пациентов с интеркуррентными инфекциями или другими состояниями, которые могут потребовать усиленного контроля гликемии для предотвращения ухудшения нарушения метаболизма глюкозы и возможных осложнений, а именно диабетического кетоацидоза.
2 Рекомендуется определение концентрации ГН перед приемом препарата на 3 или 4 день недели дозирования.
Диарея
Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших препарат Акдайна®. Во время терапии препаратом Акдайна® были зарегистрированы осложнения диареи (которые могут включать обезвоживание, гипокалиемию и острое повреждение почек) наряду с сердечными аритмиями (с гипокалиемией как фактором риска). В зависимости от тяжести диареи можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию препаратом Акдайна® (см. раздел «Рекомендации по применению», таблица 5). Пациентам следует рекомендовать начинать лечение диареи при развитии первых признаков и увеличить потребление жидкости при развитии симптомов диареи во время применения препарата Акдайна®. Пациентам с диареей необходимо поддерживать нормоволемию и электролитный баланс, чтобы избежать осложнений, связанных с гиповолемией и низким уровнем электролитов.
Сыпь и другие кожные лекарственные реакции
У пациентов, получавших препарат Акдайна®, отмечались кожные лекарственные реакции, включая мультиформную эритему и генерализованный эксфолиативный дерматит. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов сыпи или дерматита, и в зависимости от тяжести кожных лекарственных реакций можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию препаратом Акдайна® (см. раздел «Рекомендации по применению», таблица 6). Рекомендуется проведение ранней консультации дерматолога для повышения точности диагностики и своевременного назначения лечения.
Пациенты, исключенные из клинического исследования
Эффективность и безопасность данного препарата у пациентов с заболеваниями внутренних органов с клиническими симптомами не изучались. Из клинического исследования были исключены пациенты с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе, включая QTcF >470 мсек; пациенты с любыми факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, или риск нарушения сердечной функции, или пациенты с уже имеющимся сахарным диабетом 1 типа и сахарным диабетом 2 типа, которым требовалась инсулинотерапия, а также пациенты с уровнем HbA1c ˃8.0% (63.9 ммоль/моль). Это следует учитывать, при назначении препарата Акдайна® у данных пациентов.
Другие лекарственные препараты
Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Акдайна® может привести к увеличению экспозиции капивасертиба и, следовательно, к повышению риска развития токсичности. См. раздел «Рекомендации по применению» об изменении дозы препарата Акдайна® при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4.
Напротив, одновременное применение мощных и умеренных индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции капивасертиба. Следует избегать одновременное применение мощных и умеренных индукторов CYP3A4 с препаратом Акдайна®.
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрий.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026620 от 04.09.2025.