Акситиниб-Виста (Акситиниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 Миллиграмм
Данные in vitro указывают на то, что акситиниб метаболизируется главным образом под действием CYP3A4/5 и, в меньшей степени, под действием CYP1A2, CYP2C19 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.
Ингибиторы CYP3A4/5
При применении кетоконазола - сильного ингибитора CYP3A4/5 в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней у здоровых добровольцев средняя площадь под кривой AUC для однократной пероральной дозы акситиниба 5 мг увеличивалась в 2 раза, а значение максимальной концентрации (Cmax) - в 1,5 раза. Одновременное применение акситиниба и сильных ингибиторов CYP3A4/5 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, эритромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина) может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови.
Грейпфрут также может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови.
Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство, которое не вызывает ингибирования CYP3A4/5 или вызывает незначительное ингибирование. При необходимости одновременного назначения сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.
Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19
Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 вовлечены в пути метаболизма акситиниба в незначительной степени (< 10 %). Воздействие сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают сильные ингибиторы этих изоферментов, в связи с риском повышения концентрации акситиниба в плазме крови.
Индукторы CYP3A4/5
При применении рифампицина, сильного индуктора CYP3A4/5, в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 9 дней, наблюдалось снижение среднего значения AUC на 79% и Cmax на 71% при однократной дозе акситиниба (5 мг) у здоровых добровольцев.
Одновременное применение акситиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя (Hypericum perforatum)) может снижать концентрацию акситиниба в плазме крови. Рекомендуется подбирать сопутствующие лекарственные перепараты с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции CYP3A4/5. При необходимости одновременного назначения сильного индуктора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.
Исследования in vitro ингибирования и индукции цитохрома CYP и UGT
Исследования in vitro продемострировали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.
Исследования in vitro продемонстрировали, что акситиниб способен ингибировать CYP1A2. Таким образом, совместный прием акситиниба и субстратов CYP1A2 может привести к повышению концентрации субстратов CYP1A2 (например, теофиллина) в плазме крови.
Исследования in vitro также продемонстрировали, что акситиниб способен ингибировать изофермент CYP2С8. Тем не менее, совместное применение акситиниба и паклитаксела (субстрат CYP2C8) не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови пациентов с прогрессирующим раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.
В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека также отмечалось, что акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Таким образом, не ожидается, что совместное применение акситиниба и субстратов CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5 in vivo приведет к снижению концентрации последних в плазме крови.
Исследования in vitro взаимодействий с P-гликопротеином
Исследования in vitro продемонстрировали, что акситиниб ингибирует Р-гликопротеин. Тем не менее, не ожидается, что в терапевтических концентрациях акситиниб будет оказывать ингибирующее влияние на Р-гликопротеин. В связи с чем предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет приводить к повышению концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.
Специальные предупреждения
Перед началом лечения акситинибом и периодически во время лечения, следует контролировать определенные события безопасности, как описано ниже.
Случаи сердечной недостаточности
В клинических исследованиях применения акситиниба у пациентов с почечно-клеточной карциномой (ПКК), сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности (включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, дисфункцию левого желудочка, пониженную фракцию выброса и правожелудочковую недостаточность).
Признаки и симптомы сердечной недостаточности следует периодически контролировать на протяжении всего периода лечения акситинибом. Лечение случаев сердечной недостаточности может потребовать временного перерыва или полного прекращения и/или снижения дозы терапии акситинибом.
Артериальная гипертензия
В клинических исследованиях применения акситиниба в лечении пациентов с ПКК очень часто сообщалось об артериальной гипертензии.
В контролируемом клиническом исследовании медиана времени до начала симптомов артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. cт. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. cт.) находилась в пределах первого месяца после начала лечения акситинибом, а повышение артериального давления наблюдалось уже через 4 дня после начала приема акситиниба.
Перед началом лечения акситинибом необходимо тщательно контролировать артериальное давление. У пациентов необходимо наблюдать за артериальной гипертензией и при необходимости назначать стандартную антигипертензивную терапию. В случае развития устойчивой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных лекарственных препаратов, дозу акситиниба нужно уменьшить. У пациентов, у которых развивается гипертензия тяжелой степени, следует временно прекратить терапию акситинибом и возобновить с более низкой дозой, когда у пациента нормализуется артериальное давление. Если прием акситиниба прерывается, пациентов, которые принимают антигипертензивные лекарственные препараты, необходимо наблюдать на предмет гипотензии.
В случае тяжелой или устойчивой артериальной гипертензии и симптомов, которые указывают на синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) (см. ниже), следует рассмотреть возможность проведения диагностической магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
Нарушение функции щитовидной железы
В клинических исследованиях с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКК сообщалось о случаях гипотиреоза и, в меньшей степени, гипертиреоза.
Функцию щитовидной железы необходимо контролировать до начала лечения акситинибом и периодически во время лечения. Гипотиреоз и гипертиреоз необходимо лечить в соответствии со стандартами медицинской помощи для поддержания эутиреоидного состояния щитовидной железы.
Артериальные эмболии и тромботические нарушения
В клинических исследованиях применения акситиниба сообщалось об артериальных эмболических и тромботических нарушениях (включая транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и окклюзию артерии сетчатки).
Акситиниб следует применять с осторожностью у пациентов, находящихся в группе риска или имеющих в анамнезе такие явления. Применение акситиниба не изучалось у пациентов, у которых в течение предшествующих 12 месяцев наблюдались артериальные эмболии или тромботические нарушения.
Венозные эмболии и тромботические нарушения
В клинических исследованиях применения акситиниба сообщалось о венозных эмболических и тромботических нарушениях (включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзию/тромбоз вен сетчатки).
Акситиниб следует применять с осторожностью у пациентов, находящихся в группе риска или имеющих в анамнезе такие явления. Применение акситиниба не изучалось у пациентов, у которых были случаи венозной эмболии или тромботических нарушений в течение предыдущих 6 месяцев.
Повышение уровня гемоглобина или гематокрита
Во время лечения акситинибом может наблюдаться повышение уровеня гемоглобина или гематокрита, что свидетельствует об увеличении массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может повышать риск развития эмболических и тромботических нарушений.
Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала лечения акситинибом и периодически во время лечения. При повышении уровня гемоглобина или гематокрита выше нормы, необходимо назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.
Кровотечения
В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях кровотечения.
Акситиниб не исследовался у пациентов с метастазами в головном мозге, которые не получали лечения, или у пациентов с недавним активным желудочно-кишечным кровотечением. Таким пациентам не следует применять акситиниб. При любом кровотечении, которое требует медицинского вмешательства, следует временно прекратить прием акситиниба.
Аневризмы и расслоение артерий
Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. До начала лечения акситинибом следует оценить риск возникновения подобных осложнений у пациентов с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризмы в анамнезе.
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта и образование фистулы
В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта и образования фистул. На протяжении всего курса лечения акситинибом необходимо осуществлять периодический мониторинг на предмет клинических проявлений перфорации органов желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.
Осложнения при заживлении ран
Официальные исследования влияния акситиниба на процесс заживления ран не проводились.
Лечение акситинибом должно быть прекращено, по меньшей мере, за 24 часа до запланированной хирургической операции. Решение о возобновлении терапии акситинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)
СЗОЭ – это неврологическое расстройство, которое может сопровождаться головной болью, судорожными припадками, сонливостью, спутанностью сознания, слепотой, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями. Может отмечаться гипертензия от легкой до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза СЗОЭ необходимо проведение МРТ. У пациентов с признаками или симптомами СЗОЭ необходимо временно остановить или полностью прекратить лечение акситинибом. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов, ранее перенесших СЗОЭ, неизвестна.
Протеинурия
В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях развития протеинурии, в том числе 3-й и 4-й степени тяжести.
До начала и периодически во время лечения акситинибом необходимо контролировать состояние пациента для выявления признаков протеинурии. Для пациентов, у которых развивается умеренная или тяжелая степень протеинурии, дозу акситиниба необходимо снизить или лечение следует временно прекратить. Следует прекратить применение акситиниба, если у пациента развивается нефротический синдром.
Побочные реакции со стороны печени
В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения пациентов с ПКК зарегистрированы нежелательные реакции, связанные с функцией печени. Наиболее распространенные нежелательные реакции, связанные с функцией печени, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Не наблюдалось одновременное повышение уровней АЛТ (> 3 раз относительно верхней границы нормы (ВГН)) и билирубина (> 2 раз относительно ВГН).
В клиническом исследовании по подбору дозы, у 1 пациента, который получал акситиниб в начальной дозе 20 мг два раза в сутки (в дозе в 4 раза превышающей рекомендуемую начальную дозу), отмечалось одновременное повышение уровней АЛТ (в 12 раз выше ВГН) и билирубина (в 2,3 раза выше ВГН), расцененное как проявление лекарственной гепатотоксичности.
Перед началом лечения акситинибом и периодически во время лечения следует контролировать показатели функции печени.
Нарушение функции печени
В клинических исследованиях акситиниба системная экспозиция акситиниба у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд — Пью) была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
При назначении акситиниба пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется снизить дозу акситиниба.
Акситиниб не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда-Пью), поэтому его не следует применять в этой популяции.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) и расовая принадлежность
В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения пациентов с ПКК 34 % пациентов, которые принимали акситиниб, были в возрасте ≥ 65 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%) или были азиатского происхождения (21%). Исключить вероятность повышенной чувствительности к препарату пациентов пожилого возраста и представителей азиатской расы не представляется возможным. В целом, не наблюдалось значимых отличий в показателях безопасности и эффективности акситиниба между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами более молодого возраста, а также между представителями европеоидной и представителями других рас.
Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента или расовой принадлежности не требуется.
Вспомогательные вещества
Лактоза
Лекарственный препарат Акситиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1 мг, по 5 мг противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Натрий
Лекарственный препарат Акситиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1 мг, по 5 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026397 от 19.12.2024.