Ассубекс (Ривароксабан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 Миллиграмм
Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана с кетоназолом (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, которые могут привести к повышенному риску развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.
Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана, CYP3A4 или гликопротеин Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.
Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, по-видимому, не является клинически значимым у большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек.
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.
Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на антифактор Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами.
НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (500 мг) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или с количеством рецепторов к Р-селектину или к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку эти препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
СИОЗС/ИОЗСН
Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) носили аддитивный характер.
Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активности антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние.
Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено.
Индукторы CYP3A4
Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем (Hypericum perforatum) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на предмет признаков и симптомов тромбоза.
Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии
Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.
Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось.
Лабораторные показатели
Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т.е. ПВ, АЧТВ, HepTest).
Специальные предупреждения
У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантными агентами, содержащими только АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин.
У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день были исследованы только в комбинации с АСК.
У пациентов после недавно проведенной процедуры реваскуляризации артерий нижних конечностей вследствие клинически выраженного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день были исследованы с АСК либо АСК + кратковременная терапия клопидогрелем. При необходимости двойной антиагрегантной терапии с применением клопидогрела, она должна быть кратковременной; следует избегать длительную двойную антиагрегантную терапию.
Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено и по этой причине не рекомендовано.
В течение всего периода лечения рекомендовано проводить клиническое наблюдение в рамках назначенной антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, принимающих Ассубекс, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения Ассубекс рекомендовано использовать с осторожностью. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Ассубекс должен быть отменен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время длительного лечения ривароксабаном в дополнение к антитромбоцитарной терапии одним или двумя препаратами. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и оценка клинической вероятности видимого кровотечения.
У нескольких подгрупп пациентов, описанных ниже, отмечают повышенный риск кровотечения. Следовательно, при применении препарата Ассубекс в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должно быть сбалансировано с преимуществами в плане предотвращения атеротромботических явлений. Кроме того, эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.
При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Хотя лечение ривароксабаном не требует мониторинга системного воздействия, однако в исключительных ситуациях определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным, когда данные о воздействии ривароксабана могут повлиять на решения, выносимые на клиническом уровне, например, при передозировке и экстренной операции.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения.
Ассубекс следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15–29 мл/мин. Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Ассубекс при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые получают сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р, поэтому могут вызывать клинически значимое повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения.
Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов, негативно влияющих на гомеостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Для пациентов с риском язвенных заболеваний пищеварительного тракта может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение.
Пациенты, проходящие лечение с помощью препарата Ассубекс в сочетании с АСК или Ассубекс в сочетании с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, в качестве сопутствующего лечения должны получать НПВП только в том случае, если польза лечения превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска кровотечения
Также, как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендован пациентам с повышенным риском кровотечения, таким как:
врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс)
сосудистая ретинопатия
бронхоэктазы или легочные кровотечения в анамнезе
Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
в возрасте старше 75 лет при совместном применении с АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин.
Отношение «польза/риск» следует регулярно оценивать на индивидуальной основе.
при низкой массе тела (<60 кг) при совместном применении с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин
пациенты с ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном.
Пациенты со злокачественным заболеванием
Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано (см. раздел «Противопоказания».
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась; следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ассубекс у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендованы. В частности, у пациентов c тремя положительными результатами (на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину) лечение ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений, по сравнению с терапией антагонистами витамина К.
Пациенты с предшествующим инсультом и/или ТИА
-Пациенты с ОКС
Ассубекс 2,5 мг противопоказан для лечения ОКС у пациентов с предшествующим инсультом или ТИА. Было изучено небольшое количество пациентов с ОКС с предшествующим инсультом или ТИА, однако имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на то, что такие пациенты не получают преимущества от лечения.
Пациенты с ИБС/ЗПА
- Пациентов с ИБС/ЗПА, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучали.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция
В случае проведения нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, у пациентов, принимающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, отмечают риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть повышен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить предполагаемую пользу в сравнении с риском для пациентов, получающих антикоагулянты, или же для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Клинический опыт применения ривароксабана 2,5 мг антитромбоцитарными препаратами в таких ситуациях отсутствует. Антитромбоцитарные препараты следует отменить в соответствии с указаниями, приведенными в инструкции по применению производителя.
Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или же люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Однако точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.
Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
При необходимости проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием Ассубекс 2,5 мг следует по возможности прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку врача. Если у пациента проводят плановую операцию и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить, согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.
Если процедуру невозможно отложить, следует провести оценку повышенного риска кровотечения с учетом неотложности вмешательства.
Прием препарата Ассубекс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.
Пожилые пациенты
Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом.
Реакции со стороны кожи
В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с приемом ривароксабана. Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии: в большинстве случаев начало реакции возникает в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, сильной и/или с образованием волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки прием ривароксабана следует прекратить.
Информация о вспомогательных веществах
Таблетки Ассубекс содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.
Препарат Ассубекс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024809 от 09.11.2020.