Азалептол (Клозапин) · Таблетки 100 Миллиграмм
Агранулоцитоз
Клозапин может вызывать агранулоцитоз. Заболеваемость агранулоцитозом и смертность у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, заметно снизились с момента введения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН). Поэтому следующие меры предосторожности являются обязательными и должны осуществляться в соответствии с официальными рекомендациями.
Из-за рисков, связанных с клозапином, его применение ограничено пациентами, которым показана терапия, как указано в разделе «Показания к применению», а также:
• у которых исходно нормальные показатели лейкоцитов (количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) и АКН ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) и
• у которых регулярные подсчеты лейкоцитов и АКН могут проводиться еженедельно в течение первых 18 недель и, по крайней мере, каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и в течение 4 недель после полной отмены клозапина.
Перед началом терапии клозапином пациентам следует сдать анализ крови(см. «Агранулоцитоз»), собрать анамнез и провести физикальное обследование. Пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе или аномальными кардиальными данными при физикальном обследовании следует направлять к специалисту для проведения других обследований, которые могут включать ЭКГ, и лечить пациента только в том случае, если ожидаемая польза явно превышает риски (см. раздел «Противопоказания»). Лечащий врач должен рассмотреть возможность проведения ЭКГ перед лечением.
Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.
Перед началом лечения врачи должны убедиться, насколько им известно, что у пациента ранее не было неблагоприятных гематологических реакций на клозапин, которые потребовали бы его отмены. Не следует выписывать рецепты на сроки, превышающие интервал между двумя анализами крови.
Немедленная отмена клозапина является обязательной, если количество лейкоцитов ниже 3000/мм3 (3,0x109/л) или АКН меньше 1500/мм3 (1,5x109/л), в любой момент лечения клозапином. Пациенты, у которых прием клозапина был прекращен из-за дефицита лейкоцитов или АКН, не должны повторно подвергаться воздействию клозапина.
На каждой консультации пациенту, принимающему клозапин, необходимо напоминать о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае развития какой-либо инфекции. Особое внимание следует уделять гриппоподобным жалобам, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о нейтропении. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения любого из этих симптомов им необходимо немедленно провести анализ крови. Назначающим врачам рекомендуется вести учет результатов анализа крови всех пациентов и предпринимать любые меры, необходимые для предотвращения случайного повторного заражения этих пациентов в будущем.
Пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе можно лечить только в том случае, если польза превышает риск. Они должны быть тщательно обследованы гематологом до начала приема клозапина.
Пациентам с низким количеством лейкоцитов из-за доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание и начинать лечение клозапином можно только с согласия гематолога.
Подсчет лейкоцитов и мониторинг абсолютного количества нейтрофилов (АКН)
Лейкоциты и дифференциальный анализ крови должны быть выполнены за10 дней до начала лечения клозапином, чтобы убедиться, что только пациенты с нормальным количеством лейкоцитов и АКН (количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) и АКН ≥ 2000/мм3.(2,0x109/л)) будут получать клозапин. После начала лечения клозапином необходимо регулярно проводить подсчет лейкоцитов и АКН и контролировать их еженедельно в течение первых 18 недель, а затем с интервалом не менее четырех недель.
Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и в течение 4 недель после полной отмены клозапина или до наступления гематологического восстановления (см. «Низкое количество лейкоцитов/АКН» ниже). На каждой консультации пациенту необходимо напоминать о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае развития какой-либо инфекции, лихорадки, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. При появлении каких-либо симптомов или признаков инфекции необходимо немедленно провести анализ лейкоцитов и дифференциальный анализ крови.
Низкое количество лейкоцитов/AКН
Если во время терапии клозапином количество лейкоцитов падает до 3500/мм3 (3,5x109/л) и 3000/мм3 (3,0x109/л), или АКН падает до 2000/мм3 (2,0x109/л) и 1500/мм3 (1,5x109/л), гематологические исследования необходимо проводить не реже двух раз в неделю до тех пор, пока количество лейкоцитов и АКН у пациента не стабилизируются в диапазоне 3000-3500/мм3 (3,0-3,5x109/л) и 1500-2000/мм3 (1,5-2,0х109/л) соответственно и выше.
Немедленное прекращение лечения клозапином является обязательным, если количество лейкоцитов составляет менее 3000/мм3 (3,0x109/л) или АКН составляет менее 1500/мм3 (1,5x109/л) во время лечения клозапином. Затем следует ежедневно проводить подсчет лейкоцитов и дифференциальный анализ крови, а пациентов следует тщательно наблюдать на предмет гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекцию. Рекомендуется подтверждение гематологических показателей путем проведения двух анализов крови в течение двух дней подряд; однако следует прекратить прием клозапина после первого анализа крови.
После прекращения приема клозапина требуется гематологическая оценка до тех пор, пока не произойдет гематологическое восстановление.
Таблица 1. Гематологическая оценка
Количество клеток крови
Необходимое действие
Лейкоциты/мм3 (/л)
АКН/мм3 (/л)
≥ 3500 (≥ 3,5x109)
≥ 2000 (≥ 2,0x109)
Продолжать лечение клозапином
Между ≥ 3000 и
< 3500 (≥ 3,0x109 и
< 3,5x109)
Между ≥ 1500 и
< 2000 (≥ 1,5x109 и < 2,0x109)
Продолжайте лечение клозапином, сдавайте анализы крови два раза в неделю, пока показатели не стабилизируются или не увеличатся
< 3000 (< 3,0x109)
< 1500 (< 1,5x109)
Немедленно прекратить лечение клозапином, ежедневно брать пробы крови до разрешения гематологических нарушений, следить за инфекцией.Не подвергайте пациента повторному воздействию
Если клозапин был отменен и происходит дальнейшее падение количества лейкоцитов ниже 2000/мм3 (2,0x109/л) или АКН падает ниже 1000/мм3 (1,0x109/л), ведение этого состояния должно осуществляться под руководством опытного гематолога.
Прекращение терапии по гематологическим причинам
Пациентам, у которых прием клозапина был прекращен в результате дефицита лейкоцитов или АКН (см. выше), нельзя повторно назначать клозапин.
Назначающим врачам рекомендуется вести учет результатов анализа крови всех пациентов и предпринимать любые шаги, необходимые для предотвращения случайного повторного заражения пациента в будущем.
Прекращение терапии по другим причинам
Пациенты, которые принимали клозапин более 18 недель и прервали лечение более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, должны еженедельно контролировать количество лейкоцитов и АКН в течение дополнительных 6 недель. При отсутствии гематологических отклонений можно возобновить мониторинг с интервалами, не превышающими 4 недели. Если лечение клозапином было прервано на 4 недели или более, необходимо проводить еженедельный мониторинг в течение следующих 18 недель лечения, а дозу следует повторно титровать (см. раздел «Рекомендации по применению»).
Другие меры предосторожности
Этот лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
Эозинофилия
В случае эозинофилии рекомендуется отмена клозапина, если количество эозинофилов превышает 3000/мм3 (3,0x109/л); терапию следует возобновлять только после того, как количество эозинофилов упадет ниже 1000/мм3 (1,0x109/л).
Тромбоцитопения
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекратить терапию клозапином, если количество тромбоцитов падает ниже 50 000/мм3 (50x109/л).
Сердечно-сосудистые расстройства
Во время лечения клозапином может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях коллапс может быть глубоким и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие явления более вероятны при одновременном применении бензодиазепинов или любых других психотропных средств (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами») и во время начального титрования в сочетании с быстрым повышением дозы; в очень редких случаях они могут возникать даже после первой дозы. Поэтому пациенты, начинающие лечение клозапином, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. В течение первых недель лечения у пациентов с болезнью Паркинсона необходим контроль артериального давления в положении стоя и лежа.
Анализ баз данных по безопасности позволяет предположить, что применение клозапина связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в первые два месяца лечения, но не ограничивается этим периодом. Некоторые случаи миокардита заканчивались летальным исходом.
Также сообщалось о случаях перикардита/перикардиального выпота и кардиомиопатии в связи с применением клозапина; эти отчеты также включают смертельные случаи. Миокардит или кардиомиопатию следует подозревать у пациентов, у которых наблюдается постоянная тахикардия в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или сердцебиение, аритмия, боль в груди и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая усталость, одышка, тахипноэ), или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеперечисленным, включают гриппоподобные симптомы. При подозрении на миокардит или кардиомиопатию лечение клозапином следует немедленно прекратить и пациента немедленно направить к кардиологу.
У пациентов, у которых во время лечения клозапином диагностирована кардиомиопатия, существует вероятность развития недостаточности митрального клапана. Сообщалось о недостаточности митрального клапана в случаях кардиомиопатии, связанной с лечением клозапином. В этих случаях недостаточности митрального клапана сообщалось о легкой или умеренной митральной регургитации при двумерной эхокардиографии (2DEcho)(см. раздел «Описание нежелательных реакций»).
Пациентам с миокардитом или кардиомиопатией, вызванными клозапином, не следует повторно назначать клозапин.
Инфаркт миокарда
Имеются пострегистрационные сообщения об инфаркте миокарда, в том числе с летальным исходом. Оценка причинно-следственной связи в большинстве этих случаев была затруднена из-за ранее существовавшего серьезного сердечного заболевания и возможных альтернативных причин.
Удлинение интервала QT
Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе.
Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
Цереброваскулярные нежелательные явления
В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных нейролептиков наблюдалось примерно 3-кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных явлений. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключать повышенный риск для других нейролептиков или других групп пациентов. Клозапин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.
Риск тромбоэмболии
Поскольку клозапин может вызывать тромбоэмболию, иммобилизации пациентов следует избегать.
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических препаратов. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты, часто присутствуют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска ВТЭ следует выявить до и во время лечения клозапином и принять профилактические меры.
Судороги
Пациенты с эпилепсией в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии клозапином, поскольку сообщалось о дозозависимых судорогах. В таких случаях следует уменьшить дозу(см. раздел «Рекомендации по применению») и при необходимости начать противосудорожное лечение.
Антихолинергические эффекты
Клозапин проявляет антихолинергическую активность, которая может вызывать нежелательные эффекты во всем организме. Тщательное наблюдение показано при наличии увеличения предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за его антихолинергических свойств клозапин вызывает различные степени нарушения перистальтики кишечника, начиная от запоров и заканчивая кишечной непроходимостью, фекальной закупоркой, паралитической кишечной непроходимостью, мегаколоном и инфарктом кишечника (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). В редких случаях подобные явления заканчивались летальным исходом. Особая осторожность необходима пациентам, которые одновременно принимают лекарства, вызывающие запор (особенно те, которые обладают антихолинергическими свойствами, такие как некоторые нейролептики, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), имеют в анамнезе заболевание толстой кишки или хирургическое вмешательство на нижних отделах брюшной полости, поскольку они могут усугубить ситуацию. Крайне важно, чтобы запор был распознан и активно лечился.
Повышение температуры
Во время терапии клозапином у пациентов может наблюдаться транзиторное повышение температуры выше 38 °C с пиком заболеваемости в течение первых 3 недель лечения. Такое повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность основной инфекции или развития агранулоцитоза. При наличии высокой температуры необходимо учитывать возможность злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагноз ЗНС подтвержден, прием клозапина следует немедленно прекратить и принять соответствующие медицинские меры.
Падения
Клозапин может вызывать судороги, сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарствами, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо пройти оценку риска падения при начале антипсихотического лечения и повторно для пациентов, находящихся на длительном антипсихотическом лечении.
Метаболические изменения
Атипичные антипсихотические средства, включая клозапин, связаны с метаболическими изменениями, которые могут повышать сердечно-сосудистый/цереброваскулярный риск. Эти метаболические изменения могут включать гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя атипичные антипсихотические препараты могут вызывать некоторые метаболические изменения, каждый препарат этого класса имеет свой собственный специфический профиль.
Гипергликемия
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этой возможной ассоциации еще не определен. Очень редко сообщалось о случаях тяжелой гипергликемии с кетоацидозом или гиперосмолярной комой у пациентов без гипергликемии в анамнезе, некоторые из которых были летальными. При наличии данных последующего наблюдения прекращение приема клозапина в основном приводило к устранению нарушения толерантности к глюкозе, а возобновление приема клозапина приводило к его рецидиву. Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета, начавшие лечение атипичными нейролептиками, должны регулярно контролироваться на предмет ухудшения контроля гликемии.
Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе), которые начинают лечение атипичными нейролептиками, должны пройти тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения.
Пациентам, у которых во время лечения атипичными нейролептиками развились симптомы гипергликемии, следует провести определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезала после прекращения приема атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требовалось продолжение противодиабетического лечения, несмотря на отмену подозреваемого препарата. Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема клозапина у пациентов, у которых активное медикаментозное лечение гипергликемии оказалось неэффективным.
Дислипидемия
Нежелательные изменения липидов наблюдались у пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая клозапин. Рекомендуется клинический мониторинг, включая исходные и периодические последующие оценки липидов у пациентов, принимающих клозапин.
Увеличение массы тела
Увеличение массы тела наблюдалось при применении атипичных нейролептиков, включая клозапин. Рекомендуется клинический контроль массы тела.
Рикошетные симптомы и симптомы отмены
Сообщалось об острых реакциях отмены после резкого прекращения приема клозапина, поэтому рекомендуется постепенная отмена. Если необходима резкая отмена (например, из-за лейкопении), следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет рецидива психотических симптомов и симптомов, связанных с холинергическим рикошетом, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.
Особые группы населения
Нарушение функции печени
Пациенты со стабильными ранее существовавшими заболеваниями печени могут получать клозапин, но им необходимо регулярно проверять функцию печени. Функциональные пробы печени следует проводить пациентам, у которых во время терапии клозапином развиваются симптомы возможной дисфункции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия. Если повышение значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или если появляются симптомы желтухи, лечение клозапином следует прекратить. Его можно возобновить (см. «Возобновление терапии» в разделе «Рекомендации по применению») только при нормальных результатах функциональных проб печени. В таких случаях следует тщательно контролировать функцию печени после повторного введения клозапина.
Пациенты в возрасте 60 лет и старше
У пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы (см. раздел «Рекомендации по применению»).
При лечении клозапином может развиться ортостатическая гипотензия, и были сообщения о тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте 60 лет и старше, особенно с нарушениями сердечно-сосудистой функции, могут быть более восприимчивы к этим эффектам.
Пациенты в возрасте 60 лет и старше также могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, таким как задержка мочи и запор.
Повышенная смертность у пожилых людей с деменцией
Данные двух крупных обсервационных исследований показали, что пожилые люди с деменцией, получающие антипсихотические препараты, имеют несколько повышенный риск смерти по сравнению с теми, кто не лечится. Данных недостаточно, чтобы дать точную оценку точной величины риска, и причина повышенного риска неизвестна.
Клозапин не одобрен для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.
Клозапин может усиливать центральные эффекты средств, угнетающих ЦНС, таких как наркотики, антигистаминные препараты и бензодиазепины. Особую осторожность следует соблюдать при начале терапии клозапином у пациентов, получающих бензодиазепины или любые другие психотропные средства. У этих пациентов может быть повышен риск циркуляторного коллапса, который в редких случаях может быть глубоким и привести к остановке сердца и/или дыхания. Неясно, можно ли предотвратить сердечный или респираторный коллапс путем коррекции дозы.
Из-за возможности аддитивного действия необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении веществ, обладающих антихолинергическим, гипотензивным или угнетающим дыхание действием.
Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам клозапин может снижать гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием, и устранять прессорное действие адреналина.
Одновременный прием веществ, которые, как известно, ингибируют активность некоторых изоферментов цитохрома Р450, может повысить уровень клозапина, и для предотвращения нежелательных эффектов может потребоваться снижение дозы клозапина. Это более важно для ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), перазин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина флувоксамин. Некоторые из других ингибиторов обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и, в меньшей степени, сертралин, являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином менее вероятны. Аналогичным образом маловероятно фармакокинетическое взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4, такими как азольные антимикотики, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, хотя о некоторых случаях сообщалось. Гормональные контрацептивы (включая комбинации эстрогена и прогестерона или только прогестерона) являются ингибиторами CYP 1A2, CYP 3A4 и CYP 2C19. Поэтому начало или прекращение приема гормональных контрацептивов может потребовать коррекции дозы клозапина в соответствии с индивидуальными медицинскими показаниями. Поскольку концентрация клозапина в плазме повышается при приеме кофеина и снижается почти на 50 % после 5-дневного периода без кофеина, может потребоваться изменение дозы клозапина при изменении привычки употребления кофеина.
В случаях внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может повышаться, что приводит к усилению побочных эффектов.
Сообщалось о случаях взаимодействия циталопрама и клозапина, которое может повышать риск нежелательных явлений, связанных с клозапином. Природа этого взаимодействия до конца не выяснена.
Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты цитохрома Р450, может снизить уровень клозапина в плазме крови, что приведет к снижению эффективности. Вещества, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома Р450 и о взаимодействии которых сообщалось с клозапином, включают, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином из-за его миелосупрессивного потенциала), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP 1A2, такие как омепразол, могут приводить к снижению уровня клозапина. Следует учитывать возможность снижения эффективности клозапина при его применении в комбинации с этими веществами.
Другое
Одновременное применение лития или других препаратов, действующих на ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).
Сообщалось о редких, но серьезных сообщениях о судорогах, включая начало судорог у пациентов без эпилепсии, а также об отдельных случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого не установлен.
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих сопутствующее лечение другими веществами, которые являются ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450. До сих пор не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими препаратами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.
Как и в случае с другими нейролептиками, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или вызывают дисбаланс электролитов.
Краткое описание лекарственных взаимодействий, которые считаются наиболее важными при применении клозапина, представлено в Таблице 2 ниже. Список не является исчерпывающим.
Таблица 2. Наиболее распространенные лекарственные взаимодействия с клозапином
Лекарственные средства
Взаимодействия
Комментарии
Препараты, подавляющие функции костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, котримоксазол), пиразолоновые аналгетики (например, фенилбутазон), пеницилламин, цитотоксические агенты и пролонгированные инъекции нейролептиков
Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести подавления костного мозга
Клозапин нельзя применять одновременно с другими препаратами, обладающими хорошо известным потенциалом подавления функции костного мозга (см. раздел «Противопоказания»)
Бензодиазепины
Одновременное применение может увеличить риск циркуляторного коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания
Хотя такое явление встречается редко, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении этих препаратов. Согласно сообщениям, угнетение дыхания и коллапс чаще возникают в начале применения этой комбинацией или при добавлении клозапина к установленному режиму лечения бензодиазепинами
Антихолинергические средства
Клозапин потенцирует действие этих препаратов за счет аддитивной антихолинергической активности
Необходимо наблюдать за пациентами на наличие антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации
Антигипертензивные средства
Клозапин может потенцировать гипотензивное действие этих препаратов благодаря своим симпатомиметическим антагоническим свойствам
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с антигипертензивными средствами. Пациентов следует информировать о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период титрования начальной дозы
Алкоголь, ИМАО, депрессанты ЦНС, включая наркотики и бензодиазепины
Усиление влияния на центральные эффекты. Аддитивное угнетение ЦНС и нарушение когнитивных и двигательных функций при использовании в сочетании с этими веществами
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС.
Консультировать пациентов относительно возможных аддитивных седативных эффектов и предостеречь их от вождения или работы с механизмами
Вещества с высокой степенью связывания с белками (например, варфарин и дигоксин)
Клозапин может вызывать повышение концентрации этих веществ в плазме за счет вытеснения из них белков плазмы
Пациентов следует контролировать на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с этими веществами, и при необходимости корректировать дозы белково-связывающего вещества
Фенитоин
Добавление фенитоина к схеме лечения клозапином может привести к снижению концентрации клозапина в плазме крови
Если необходимо использовать фенитоин, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет ухудшения или рецидива психотических симптомов
Литий
Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)
Необходимо наблюдать за признаками и симптомами ЗНС
Вещества, индуцирующие CYP 1A2 (например, омепразол)
Одновременное применение может снизить уровень клозапина
Следует учитывать возможность снижения эффективности клозапина
Вещества, ингибирующие CYP 1A2, например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин, перазин или гормональные контрацептивы (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19)
Одновременное применение может повышать уровень клозапина
Возможность увеличения побочных эффектов. Также требуется осторожность при прекращении одновременного приема препаратов, ингибирующих CYP 1A2 или CYP 3A4, поскольку может наблюдаться снижение уровня клозапина. Эффект ингибирования CYP 2C19 может быть минимальным
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Педиатрические исследования не проводились. Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Его не следует использовать в этой группе, пока не появятся дополнительные данные.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018247 от 24.06.2021.