Азалептол (Клозапин) · Таблетки 100 Миллиграмм
Резюме профиля безопасности
По большей части профиль нежелательных явлений клозапина предсказуем на основании его фармакологических свойств. Важным исключением является его способность вызывать агранулоцитоз (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Из-за этого риска его использование ограничено резистентной к лечению шизофренией и психозами, возникающими во время болезни Паркинсона, в тех случаях, когда стандартное лечение не помогло. Хотя мониторинг крови является важной частью ухода за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые можно диагностировать на ранних стадиях только путем тщательного наблюдения и опроса пациента с целью предотвращения заболеваемости и смертности.
Наиболее серьезными побочными реакциями, возникающими при применении клозапина, являются агранулоцитоз, судороги, сердечно-сосудистые эффекты и лихорадка (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Наиболее распространенными побочными эффектами являются сонливость/седативный эффект, головокружение, тахикардия, запор и гиперсаливация.
Данные клинических испытаний показали, что различное количество пациентов, получавших клозапин (от 7,1 до 15,6 %), прекратили лечение из-за нежелательных явлений, включая только те, которые можно было обоснованно отнести на счет клозапина. Наиболее частыми явлениями, считающимися причинами отмены, были лейкопения, сонливость, головокружение (за исключением головокружения) и психотические расстройства.
Кровеносная и лимфатическая система
Развитие гранулоцитопении и агранулоцитоза является риском, присущим лечению клозапином. Хотя агранулоцитоз обычно обратим при отмене лечения, он может привести к сепсису и оказаться фатальным. Поскольку для предотвращения развития опасного для жизни агранулоцитоза необходима немедленная отмена лечения, обязателен мониторинг числа лейкоцитов(см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
В Таблице 3 приведены расчетные показатели частоты агранулоцитоза для каждого периода лечения клозапином.
Таблица 3. Расчетная частота агранулоцитоза1
Период лечения
Частота агранулоцитозана 100 000 человеко-недель2 наблюдения
Недели 0-18
32,0
Недели 19-52
2,3
Неделя 53 и выше
1,8
1 Из опыта регистрации в Службе мониторинга пациентов клозапина Великобритании в период с 1989 по 2001 год.
2 Человеко-время представляет собой сумму отдельных единиц времени, в течение которых зарегистрированные пациенты подвергались воздействию клозапина до развития агранулоцитоза. Например, 100 000 человеко-недель можно было наблюдать у 1 000 пациентов, находившихся в регистре 100 недель (100*1000=100 000), или у 200 пациентов, находившихся в регистре 500 недель (200*500=100 000) до возникновения агранулоцитоза.
Кумулятивная заболеваемость агранулоцитозом в течение всей жизни регистра Службы мониторинга пациентов с клозапином Великобритании(0-11,6 лет в период с 1989 по 2001 год) составляет 0,78 %. Большинство случаев (около 70 %) возникают в течение первых 18 недель лечения.
Нарушения обмена веществ и питания
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. В очень редких случаях у пациентов, получавших клозапин, без предшествующей гипергликемии в анамнезе сообщалось о тяжелой гипергликемии, иногда приводящей к кетоацидозу/гиперосмолярной коме. Уровени глюкозы нормализовались у большинства пациентов после отмены клозапина, а в некоторых случаях гипергликемия рецидивировала при возобновлении лечения. Хотя у большинства пациентов были факторы риска развития инсулиннезависимого сахарного диабета, гипергликемия также была зарегистрирована у пациентов с неизвестными факторами риска (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Нарушения нервной системы
Очень часто наблюдаемые побочные реакции включают сонливость/седативный эффект и головокружение.
Клозапин может вызывать изменения ЭЭГ, включая возникновение спайк-волновых комплексов. Он дозозависимо снижает судорожный порог и может вызывать миоклонические судороги или генерализованные судороги. Эти симптомы чаще возникают при быстром увеличении дозы и у пациентов с ранее существующей эпилепсией. В таких случаях следует уменьшить дозу и при необходимости начать противосудорожное лечение. Следует избегать применения карбамазепина из-за его способности угнетать функцию костного мозга, а с другими противосудорожными препаратами следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия. В редких случаях у пациентов, получавших клозапин, может наблюдаться делирий.
Очень редко сообщалось о поздней дискинезии у пациентов, принимавших клозапин, которые лечились другими нейролептиками. У пациентов, у которых на фоне применения других нейролептиков развивалась поздняя дискинезия, наблюдалось улучшение состояния при приеме клозапина.
Нарушения со стороны сердца
Могут возникать тахикардия и постуральная гипотензия с обмороком или без него, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть гипотензии зависит от скорости и величины титрования дозы. При применении клозапина сообщалось о циркуляторном коллапсе в результате глубокой гипотензии, особенно связанной с агрессивным титрованием дозы, с возможными серьезными последствиями в виде остановки сердца или легких.
У небольшого числа пациентов, получавших клозапин, наблюдаются изменения ЭКГ, сходные с таковыми при применении других нейролептиков, включая депрессию сегмента ST и уплощение или инверсию зубца Т, которые нормализуются после отмены клозапина. Клиническое значение этих изменений неясно. Однако такие отклонения наблюдались у пациентов с миокардитом, что следует учитывать.
Сообщалось об отдельных случаях сердечных аритмий, перикардита/перикардиального выпота и миокардита, некоторые из которых закончились летальным исходом. Большинство случаев миокардита возникали в течение первых 2 мес от начала терапии клозапином. Кардиомиопатия обычно возникала позже в процессе лечения.
Сообщалось об эозинофилии в сочетании с некоторыми случаями миокардита (приблизительно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота; однако неизвестно, является ли эозинофилия надежным предиктором кардита.
Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают устойчивую тахикардию в покое, сердцебиение, аритмию, боль в груди и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеперечисленным, включают гриппоподобные симптомы.
Известно, что внезапные необъяснимые смерти случаются среди психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, не получающих лечения. О таких случаях смерти у пациентов, получавших клозапин, сообщалось очень редко.
Нарушения со стороны сосудов
Сообщалось о редких случаях тромбоэмболии.
Дыхательная система
Угнетение или остановка дыхания возникали очень редко, с или без циркуляторного коллапса (см. разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Желудочно-кишечный тракт
Очень часто наблюдались запоры и гиперсаливация, часто – тошнота и рвота. Очень редко может возникнуть кишечная непроходимость (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В редких случаях лечение клозапином может быть связано с дисфагией. Аспирация проглоченной пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или в результате острой передозировки.
Нарушения печени и желчевыводящих путей
Могут наблюдаться транзиторные бессимптомные повышения активности печеночных ферментов и, в редких случаях, гепатит и холестатическая желтуха. Очень редко сообщалось о фульминантном некрозе печени. В случае развития желтухи прием клозапина следует прекратить (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). В редких случаях сообщалось об остром панкреатите.
Нарушения со стороны почек
Сообщалось об отдельных случаях острого интерстициального нефрита в связи с терапией клозапином.
Нарушения половых органов и молочной железы
Были получены очень редкие сообщения о приапизме.
Общие расстройства
Сообщалось о случаях злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) у пациентов, получавших клозапин отдельно или в комбинации с литием или другими препаратами, воздействующими на ЦНС.
Сообщалось об острых реакциях отмены (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Очень часто
- сонливость/седативный эффект, головокружение
- тахикардия
- запор, гиперсаливация
Часто
- лейкопения/снижение общего количества лейкоцитов/нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз
- увеличение массы тела
- дизартрия
- припадки/судороги/миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль
- нечеткость зрения
- изменения на ЭКГ
- обморок, ортостатическая гипотензия, гипертензия
- тошнота, рвота, потеря аппетита, сухость во рту
- повышение печеночных ферментов
- задержка мочи, недержание мочи
- доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/ терморегуляции, повышение температуры тела, повышенная утомляемость
Нечасто
- агранулоцитоз
- дисфемия
- злокачественный нейролептический синдром
- падения (связанные с судорогами, вызванными клозапином, сонливостью, постуральной гипотензией, двигательной и сенсорной нестабильностью)*
Редко
- анемия
- сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение*
- возбуждение, беспокойство
- спутанность сознания, делирий
- циркуляторный коллапс, аритмии, миокардит, перикардит/перикардиальный выпот
- тромбоэмболия
- аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей, которые могут быть летальными, синдром апноэ во сне*
- дисфагия
- панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха
- повышение уровня креатинфосфокиназы
Очень редко
- тромбоцитопения, тромбоцитемия
- гиперосмолярная кома, кетоацидоз, тяжелая гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия
- поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы
- кардиомиопатия, остановка сердца
- угнетение/остановка дыхания
- кишечная непроходимость/паралитическая кишечная непроходимость/ фекальная закупорка, увеличение околоушной слюнной железы
- фульминантный некроз печени
- кожные реакции
- тубулоинтерстициальный нефрит
- приапизм
- внезапная необъяснимая смерть
Частота неизвестна
- сепсис*
- ангионевротический отек*, лейкоцитокластический васкулит*, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)*
- псевдофеохромоцитома*
- холинергический синдром (после резкой отмены)*, изменения на ЭКГ*, плеврототонус*, синдром беспокойных ног*
- инфаркт миокарда*, миокардит*, боль в груди/стенокардия*, фибрилляция предсердий*, сердцебиение*, недостаточность митрального клапана из-за кардиомиопатии, связанной с клозапином*
- гипотензия*, венозная тромбоэмболия
- плевральный выпот*, заложенность носа*
- мегаколон*, инфаркт/ишемия кишечника*, некроз кишечника**, изъязвление кишечника** и перфорация кишечника**, диарея*, дискомфорт в брюшной полости/изжога/диспепсия*, колит*
- стеатоз печени*, некроз печени*, гепатотоксичность*, фиброз печени*, цирроз печени*, поражение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени*
- нарушение пигментации*
- рабдомиолиз*, мышечная слабость*, мышечные спазмы*, боль в мышцах*, системная красная волчанка*
- почечная недостаточность*, ночной энурез*
- cиндром отмены у новорожденных (см. раздел «Во время беременности или лактации»)
- ретроградная эякуляция*
- полисерозит*
* Побочные реакции на лекарственные средства, полученные из опыта послерегистрационного применения из отчетов о спонтанных случаях и из случаев, описанных в литературных источниках.
** Эти побочные реакции на лекарства иногда приводили к летальному исходу.
Наблюдались очень редкие случаи желудочковой тахикардии и удлинения интервала QT, которые могут быть связаны с пируэтной желудочковой тахикардией, хотя убедительной причинно-следственной связи с применением этого препарата не установлено.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№018247 от 24.06.2021.